Michael Gotttesman z National Cancer Institute - vedoucí týmu, který objevil nepříjemně hlučnou „tichou“ mutaci.

Rozlučme se s další „logickou“ skutečností z oblasti molekulární genetiky. Tiché mutace mohou být příslovečnou „tichou vodou“, jež jak známo mele břehy. Tichá mutace mění písmeno genetického kódu, ale nemění aminokyselinu, která se podle pozměněné DNA zařazuje do bílkoviny. Zařazení aminokyseliny do bílkoviny kóduje trojice písmen genetického kódu, tzv. triplet. Změna DNA beze změny bílkoviny je umožněna skutečností, že daná aminokyselina je řazena do řetězce bílkoviny podle několika různých  tripletů.

Zvětšit obrázek

Schéma molekuly P-gp syntetizované podle instrukcí genu MDR-1

Změny DNA, které nevykročí za rámec skupiny tripletů kódující jednu a tu samou aminokyselinu, byly proto považovány za neutrální. Počítalo se s tím, že bílkovině je jedno, podle jakých tripletů byla syntetizována, hlavní bylo, že měla všechny aminokyseliny na svém místě.

Američtí vědci z National Cancer Institute v Bethesdě to vyvrátili. Zjistili, že tichá mutace genu MDR-1 mění vlastnosti proteinu P-gp. To má celkem vážné následky. Gen MDR-1 dostal svou zkratku z názvu multidrug rezistence-1. Protein P-gp, který si podle něj buňky vyrábějí, dokáže zajistit pumpování chemoterapeutik z nádorových buněk a chrání je tak před účinky těchto léků.  Není proto vůbec jedno, s jakou aktivitou P-gp v nádorových buňkách pracuje. V kombinaci s některými dalšími mutacemi dokáže specifická „tichá“ mutace genu MDR-1 označovaná jako C3435T zvýšit výkon pumpy P-gp a zvýšit tak i odolnost nádoru k léku. Jak je to možné?

Zvětšit obrázek

Buňky nádoru nabité proteinem P-gp (zelená barva) se dokážou zbavit chemoterapeutik a získávají se tak k těmto lékům odolnost.

Autoři studie předpokládají, že podle změněného tripletu je sice na dané místo proteinu P-gp dodána stejná aminokyselina, ale mění se rychlost, s jakou je tento dílek do proteinové skládačky vložen. Tím se mění i podmínky, za jakých se bílkovinná molekula smotává do trojrozměrného útvaru. Pomaleji syntetizovaná molekula se smotá trochu jinak a získá tak jiné vlastnosti. Změna vlastností bílkoviny pouhou změnou tvaru molekuly bez změny aminokyselin v jejím řetězci není nic nového. Je velmi dobře známá například při proměně neškodného prionového proteinu na zhoubný prion.

Objev asi trošku zamotá hlavy evolučním biologům, kteří nepovažovali tiché mutace za změny, které by měnily vlastnosti organismu a přinášely výhodu či nevýhodu jejich nositelům. Ale ono se už ukázalo u volně žijících hlodavců, že nositelé jedné tiché mutace v populaci úspěšně nahradili nositele jiné tiché mutace. Teď máme pro tento fenomén logické vysvětlení.

Pramen: Science