Molekulární pinzetou na Parkinsona  
Američtí vědci možná objevili způsob, jak zastavit průběh obávané neurodegenerativní choroby. A nabízejí naději i pro léčbu jiných závažných onemocnění.



 

Zvětšit obrázek
Substantia nigra (vlevo) - černá substance je párovou strukturou středního mozku a součástí bazálních ganglií. Podílí se na řízení pohybů, proto když shluky alfa-synukleinu, Lewyho tělíska (vpravo), zničí velkou část dopaminergních neuronů, objeví se příznaky Parkinsonovy nemoci - třes, problémy s chůzí, rovnováhou... Kredit: Wikipedia a J. Neurol Neurosurg Psychiatry

Na delším raménku 4. chromozomu sídlí gen, jenž je v odborné literatuře označován zkratkou SNCA. Je genetickou instrukcí pro syntézu malého proteinu - alfa-synukleinu. Ten bychom našli v mnoha tkáních, například v srdci nebo svalech, nejvíce však v mozku. Zde hraje důležitou, i když ne zcela probádanou roli na konci výběžků neuronů. Tam, kde se mezi dvěma nervovými buňkami přenáší signál – v synapsích. Přesněji v presynaptických zakončeních, kde alfa-synuklein v spolupráci s dalšími bílkovinami řídí uvolňování jednoho velmi důležitého chemického přenašeče nervového vzruchu, neurotransmiteru dopaminu, z malých měchýřků – synaptických vezikul. Dopamin je, kromě jiného, nezbytný pro kontrolu pohybů řízených vůlí i těch autonomních.


Vědci doposud popsali tři formy (alely) genu pro SNCA, které souvisí s Parkinsonovou nemocí, zejména u těch smutných případů, kdy se příznaky objevují v mladším věku. Gen je návod na uspořádání aminokyselin do konkrétní posloupnosti tvořící peptid nebo bílkovinu. Mutace genu SNCA zapříčiňují záměnu některé z těchto aminokyselin za jinou. Buď je alanin na 53. pozici nahrazen treoninem, nebo na 30. pozici prolinem. V ojedinělých případech se vyskytuje záměna ve 46. aminokyselině, kde se namísto glutaminu zařazuje lysin. Celý SNCA gen je programem zapsaným více než statisícem bázových párů, přesto na průšvih stačí překlep vedoucí k změně jediné stavební cihličky za jiný typ. To pozmění prostorové uspořádání celé výsledné bílkoviny. Řetězec aminokyselin se pokroutí jinak než má. Zdá se, že problém může zapříčinit i bezchybný gen v případě, že se v důsledku strukturní mutace zvané repetice na 4. chromozomu opakuje 2 - 3 krát, což vede k nadprodukci α-synukleinu v neuronu. Chyby v genetickém textu způsobující nesprávné prostorové uspořádání bílkoviny nebo ty, jež vedou k jejímu přebytku, mají za následek slepování molekul α-synukleinu do shluků nazvaných Lewyho tělíska. Ta poškozují regulaci dopaminu a nakonec zahubí i celou nervovou buňku. Když selektivně odumře velká část dopaminergních neuronů, zejména v jedné párové oblasti středního mozku, v substantia nigra, která má v popisu povinností mimo jiného i kontrolu rovnováhy a pohybu, ve zdravotní kartě postiženého se objeví diagnóza – Parkinsonova nemoc. Jeho problémy s motorikou, chůzí, rovnováhou, nepříjemnou ztuhlostí svalů a třesem se budou navzdory léčbě časem zhoršovat. V asi třetině případů se k tomu přidruží i demence.


Štěstím v neštěstí je, že v převážné většině případů jde o problém spojený se stářím. Zatímco v celé populaci je postižených asi 0,1 %, v kategorii nad 65 let jsou to už asi 2 %. Jak ale evropská populace stárne, počet pacientů s „parkinsonem“ narůstá. V České republice se eviduje přes 20 000 případů. I když lékaři dokáží postup nemoci zpomalit, šance na jeho úplné zastavení zatím není ani u mladších lidí. O vyléčení se dá uvažovat jen stěží, když jde o důsledek genetické mutace.

Zvětšit obrázek
Dánio pruhované (Danio rerio) patří mezi modelové organizmy, které vědci cíleně geneticky upravují, aby mohli zkoumat detailní důsledky genetických poruch a jejich možnou léčbu. Bez těchto laboratorních obětí by pokrok v medicíně byl neporovnatelně pomalejší. Kredit: Wikipedia

Proto velkou naději vzbuzuje zpráva z Kalifornské univerzity. Tamní neurologové pod vedením profesora Jeffa Bronsteina vyvinuli sloučeninu, která u pokusných malých rybek zebřiček (dánio pruhované - Danio rerio), geneticky uměle modifikovaných pro nadprodukci lidského typu α-synukleinu, dokáže nejen zablokovat tvorbu shluků této bílkoviny a zabránit jejich destrukčním toxickým účinkům na neurony, ale dokonce rozrušit i již vzniklé slepence. A to vše prý bez vlivu na normální funkci mozku! Výsledky této, zdá se že zásadní studie, zveřejnil časopis Neurotherapeutics.


Složitá molekula, kterou autoři nazvali molekulární pinzetou CLR01, se ve tvořících se shlucích α-synukleinu naváže na aminokyselinu lysin, přesněji na její pozměněnou formu, kterou má v chemické vazbě s jinými aminokyselinami tvořícími bílkovinu. Protože CLR01 má tvar písmene C, v místě lysinu se kolem proteinového řetězce obtočí a naruší tak hydrofobní a elektrostatické vzájemné působení mezi α-synukleinovými molekulami, jež je příčinou jejich slepování se do Lewyho tělísek.


První fáze výzkumu proběhla „in vitro“, tedy v buněčných kulturách. V nich molekulární pinzety α-synukleinové shluky úspěšně rozpouštěly. Pak proběhly testy „in vivo“. Kalifornští neurologové přidali CLR01 do vody vyvíjejícím se zebřičkám, z nichž cílená genetická úprava ve fázi oplodněného vajíčka udělala laboratorní model pro Parkinsonovu nemoc. Rybičkám nadprodukce α-synucleinu ničí neurony, které postupně odumírají, což způsobuje vážné vývojové vady. I ty zebřičky, kterým se podaří se z vajíčka vylíhnout, hynou během prvních dvou - tří dnů. S přídavkem „molekulárních pinzet“ v prostředí však víc než polovina vylíhnutých zebřiček přežívá déle než deset dnů. Navíc se u většiny z nich žádné poruchy vývoje neobjeví. Vědci dokonce (zatím) nezjistili žádné negativní vedlejší účinky molekul CLR01 ani když zvýšili jejich koncentraci nad hodnotu dostatečnou pro terapii. A to je velká výhra - alespoň na úrovni prvních pokusů.


Šéf týmu profesor Bronstein dodává: "Nejvíce překvapující na této práci je, že i přes schopnost sloučeniny vázat se na mnoho typů bílkovin, neprojevuje se toxicky, ani nemá pozorovatelné vedlejší účinky na zdravé, normálně fungující mozkové buňky."

 

Zvětšit obrázek
Fluorescenčním proteinem zviditelněný vývoj ocasní části embrya zebřičky: A/ zdravého jedince, B/ s genetickou úpravou pro nadprodukci alfa-synukleinu, C/ geneticky pozměněného jedince ve vodním prostředí s přídavkem CLR01. Kredit: Sh. Prabhudesai et al. Neurotherapeutics 2012.

To je celkem překvapující, protože CLR01 samozřejmě nerozeznává bílkoviny na lysin kterých se váže. Jestli by Bronsteinova slova potvrdil i další výzkum, znamenalo by to, že molekulární pinzety funkce bílkovin nijak neovlivňují, jen zabraňují vytváření nežádoucích shluků. Když popustíme uzdu fantazii podpořenou nadějí a vžijeme se do role optimistických vizionářů, pak si můžeme představit, že v budoucnu na těchto základech postavená terapie by mohla pomoci v celé řadě dnes neléčitelných nemocí, v nichž bílkovinné slepence působí destrukčně. Takových, většinou geneticky podmíněných postihů je přes 30. Patři mezi ně například Alzheimerova nemoc nebo cukrovka 2. typu. Zamezením tvorby shluků by se sice příčina nemoci neodstranila, ale zastavil by se nebo alespoň výrazně zpomalil její průběh.


Vědci nyní studují účinek CLR01 na myších modelech Parkinsonovy nemoci a doufají, že výzkum co nejrychleji dotáhnou až ke klinickým zkouškám na lidských pacientech. I kdyby uspěli, potrvá léta, než se na trhu objeví první schválený lék.



Video: V USA s Parkinsonovou nemocí bojuje asi milion lidí. Na následujícím videu William Langston, vědecký ředitel Ústavu pro výzkum Parkinsonovy nemoci vysvětluje potřebu výzkumu příčin nemoci na buněčných kulturách. Kredit: California Institute for Regenertive Medicine

 



Video: Na vedlejší účinky léků si pacienti s „parkinsonem“ stěžují. Prý jsou někdy horší, než nemoc sama. Zdá se, že alespoň některým pomáhá zapovězená marihuana. Odpírat ji těmto pacientům není zrovna humánní. Nemoc se nedá (zatím) zastavit. Zdravým lidem droga kvalitu života ničí, ale nemocným ji může zvýšit. A to je možná důležitější, než výčet počtu let, měsíců a dnů strávených v hlubokých depresích z nemohoucnosti. Na rozdíl od „alzheimeriků“si „parkinsonici“ svůj stav velmi dobře a často velmi bolestně uvědomují.


 

 


Zdroj: UCLA , Neurotherapeutics.

Datum: 08.03.2012 09:53
Tisk článku

Parkinson v tele učiteµky - Illéšová Júlia
Knihy.ABZ.cz
 
 
cena původní: 196 Kč
cena: 184 Kč
Parkinson v tele učiteµky
Illéšová Júlia
Související články:

Účinná profylaktická liečba Alzheimerovej choroby na dohľad     Autor: Matej Čiernik (11.04.2018)
U nových předsevzetí nezapomeňte na to loňské     Autor: Josef Pazdera (30.12.2017)
Opicím s Parkinsonem kmenové buňky prospěly, na řadě jsou lidé     Autor: Josef Pazdera (06.09.2017)
Navádí Parkinsona vagus?     Autor: Josef Pazdera (02.05.2017)
Nejste také vystaveni většímu riziku být ducha mdlého?     Autor: Josef Pazdera (08.01.2017)



Diskuze:

Žádný příspěvek nebyl zadán



Pro přispívání do diskuze musíte být přihlášeni


















Tento web používá k poskytování služeb, personalizaci reklam a analýze návštěvnosti soubory cookie. Používáním tohoto webu s tím souhlasíte. Další informace