Z mnoha vyčnívajících struktur na povrch viru se ve stovkách exemplářů vyskytují molekuly hemaglutininu (modře) a neuraminidázy (fialově). Každá z kopií se podobá hříbečku, který má hlavičku a nožku. Na změnách ve stavbě hlavičky proteinu (mutaci) závisí, zda vakcinací vyškolený imunitní systém nebezpečí pozná, rychle zareaguje a zabrání propuknutí nemoci. Kredit CDC.

Chřipka (influenza) je asi nejrozšířenější nemocí současnosti. V anglických zemích ji proto familiárně zkracují na „flu“. Označení původně znělo „influentiae“, což  pochází z Italštiny a vyjadřuje, že příčinou jsou nepříznivé astrologické síly. Dnes už to astrologové s obživou mají těžší, protože víme, že na vině jsou RNA viry z čeledi Orthomyxoviridae. Tito 80 nanometrů velcí prevíti se množí tak rychle, že se světem valí v sezónních epidemiích. V případě španělské chřipky si vybrali nejvyšší daň na 10 až 20 % nakažených. Celkem tehdy zahubili 50 až 100 milionů lidí.

Chřipce se už dokážeme bránit očkováním. Chřipkový virus k výrobě vakcíny se většinou připravuje kultivací ve slepičích vejcích. Vědci z Výzkumného ústavu Scripps (TSRI) zjistili, že právě tento způsob výroby je příčinou změn v cílovém místě vazby protilátek a že to je důvodem, proč účinnost vakcinace u lidí selhává.

Jak se nyní ukázalo, tak mutace L194P je adaptací viru na prostředí ve vejci. Tato mutace dramaticky zvyšuje pohyblivost hlavního epitopu na hemaglutininu viru chřipky H3. Bohužel je s tím spojena také účinnost vakcinace. Červená: vysoká motilita; bílá: střední motilita; modrá: nízká motilita. Kredit: Wilson Lab.

Přezdívkou „vaječné vakcíny“ se označují ty, k jejichž výrobě slouží vejce. Používají se k tomu tak zvaná vejce embryonovaná. Někdy se v této souvislosti hovoří o kultuře kuřecích fibroblastů, ale v podstatě jde jen o slovíčkaření. Převedeno do lidštiny obojí znamená, že bez kohouta vakcínu na vejci vyrobit nejde. Musí v něm totiž být embryo a dělá se to tak, že do oplozených a již vyvíjejících se vajec, z nichž by se časem vyklubala kuřátka, se vpravuje chřipkový virus. Je geneticky upravený na neškodného invalidu, ale stále se dokáže množit a má i požadovanou povrchovou strukturu zvanou antigen. Ten má tu vlastnost, že provokuje náš imunitní systém, a tak po čase stačí namnožené viry z vejce izolovat, usmrtit a vakcína je hotová. Je to levné, a tak se prakticky stejným způsobem vakcína proti chřipce vyrábí už déle než 70 let.

Nežádoucí účinky vakcinace

Kredit: WHO

Viry získané z vajec se následně „čistí“ centrifugací, nebo chromatograficky na kolonách, ale i přes veškerou snahu se ve finálním produktu nějaké ty proteiny cizího (ptačího) druhu přece jen najdou. Ty pak u někoho přivodí nežádoucí alergickou reakci. Popsaná výroba vakcíny ve vejcích s sebou nese ještě jedenu komplikaci a ta je mnohem závažnější, než jakou jsou sporadické reakce osob nesnášejících vaječný bílek. Než se k tomuto novému objevu dostaneme, bude dobré si připomenout, co vakcína a vakcinace jsou, a co všechno se může postarat o jejich sníženou účinnost.

Od sympatizantů hnutí antivax často slýcháváme, jak vakcinace škodí a že s nástupem očkování se stal skoro každý jedinec alergickým. Aniž bychom zlehčovali rizika vakcinace, která mohou být i smrtelná, odmítači vakcinace obvykle ve své propagandě zamlčují to hlavní - čísla. Například, že u chřipkových vakcín (připravených i tou nejjednodušší a nejlevnější metodou) na vejcích, se alergická reakce objevuje pouze u 1 – 3 % dětí. A to jsou v těchto procentech a pod pojmem alergická reakce, zahrnuty i bolestivé reakce v místě vpichu, zvýšená teplota, laicky řečeno prkotiny. Vážnější komplikace a úmrtí jsou výjimečné (anafylaktický šok po podání chřipkové vakcíny připadá podle CDC na 1,31 milionu vakcinačních dávek).

Američtí vojáci nemocní španělskou chřipkou na nemocničním oddělení v Camp Funston (Kansas).

Aby vakcinace byla co nejúspěšnější, experti Světové zdravotnické organizace (WHO) neustále monitorují výskyt ložisek po celém světě a každým rokem odhadují, jaké virové kmeny budou v nové sezóně světu hrozit nejvíce a ty doporučí výrobcům k výrobě vakcín. WHO tuto prognózu zveřejňuje v únoru, to aby farmaceutické firmy zvládli do konce srpna vyrobit dostatečné množství imunizačních dávek a aby se do začátku sezóny (tj. do konce září) dostaly do distribuce a k potřebným. Obvykle se doporučení WHO týká dvou typů chřipkových virů A a jednoho až dvou typů B.

K rekonstrukci zabijáka z roku 1918 posloužila jeho oběť uchovaná v sibiřském permafrostu. (Kredit: CDC)

Nové výrobní technologie přináší zkrácení doby potřebné k výrobě vakcín ze zhruba 22 týdnů na polovinu. To dává expertům WHO více času na sledování šíření virů a tím i ke zpřesnění předpovědi. V případě, že se svou předpovědí rizikových kmenů experti WHO „trefí“, účinnost vakcín je vyšší než v 50 % případů. Někdy se ale světem začne šířit zmutovaný kmen, na který vakcína vyrobena nebyla a na změnu výroby už není čas. K takovému případu došlo v sezóně 2014/2015 a právem se jí přezdívá „černý pátek vakcinace“. Tehdy účinnost vakcíny v USA dosáhla na ubohých 22 % a v našich evropských končinách to byl doslova tříprocentní propadák. Chřipkovému kmenu H3N2 (zapamatujte si ho, protože o němž ještě bude řeč později), se tehdy podařilo změnit své antigeny a úspěšně se šířit i v proočkované populaci. Vakcinace tehdy ochránila jen tři ze 100 naočkovaných a právě tímto neúspěchem odpůrci vakcinací argumentují. Většinou zapomínají dodat, že se to týkalo jen jednoho chřipkového kmene (H3) a že proti dalším kmenům H1N1 (prasečí) a chřipky typu B zmiňovaná vakcína očkované chránila dostatečně.

Ačkoliv původce pocházel z Asie, paradoxně se mu přezdívalo „španělská chřipka“. Šlo o virus A H1N1. Typem tedy stejný virus, u něhož kultivace na vejcích může zavinit problém neúčinnosti. Varianty španělské chřipky jsou proto obávanou hrozbou dodnes. Kredit: CDC.

Vakcinace není výdobytkem poslední doby. Znali ji už kdysi dávno v Číně a Indii. Používaly se tam vysušené puchýřky od nemocných s prodělanými pravými neštovicemi. Bylo to riskantní, nicméně zdraví, vakcinovaní jedinci nejspíš přežili, když se pak v dobách „hubených“, kdy byla populace oslabena a valila se krajinou pandemie. V Evropě jsme s něčím podobným začali na konci 18. století. Tehdy si lékař Jenner všimnul, že krávy mají také často neštovice na vemenech a že od nich mají dojičky malé jizvy na rukách. To hlavní bylo, že se jim pak pravé neštovice vyhýbaly. Od té doby se v našem slovníku zabydlelo slovo vakcína - pochází z výrazu pro krávu – vacca.

Guillaume Apollinaire, polský anarchista, dramatik, básník a seržant pěchoty bojující v první světové válce byl jednou z mnoha obětí španělské chřipky ve Francii.

I když už je dnes k dispozici celá řada vakcín a některé se již místo na vejcích vyrábějí na kultivovaných  savčích či jiných buňkách (bakteriích či kvasinkách), v případě vakcín proti chřipce výrobci stále rádi volí „klasiku“ s využitím embryonovaných vajec s přídavkem adjuvans a konzervačních látek. Většina protichřipkových vakcín spadá do kategorie inaktivovaných. To znamená, že se nepoužívají viry živé, ale usmrcené tak, aby zůstala zachována struktura antigenů. Na ty náš imunitní systém po jejich podání silně reaguje a během týdne nám stoupne hladina imunoglobulinů v krvi, především třídy IgG, namířených proti příslušnému chřipkovému antigenu (hemaglutininu). Takto vytvořené protilátky lze v těle detekovat zhruba rok po vakcinaci.     Aby vakcína vpravená do lidského těla neztrácela na účinnosti a měla co největší odezvu, jsou někdy jejich součástí stabilizátory a smáčedla. Ty mají za úkol stabilizovat křehké proteinové molekuly, kterým  vodné prostředí moc nesedí a snadno v něm přicházejí o svou terciární strukturu - tu  která je dělá pro imunitní systém žádoucím provokatérem. Látkou, která molekulám „v lahvičce“ pomáhá přežít ve smyslu účinnosti vakcíny, bývá smáčedlo zvané Tween. Bez něj to s účinností vakcíny není moc slavné.

Vakcína proti chřipce se takto podobně vyrábí už déle než 70 let. Kredit: WHO / D. Henrioud

Dnešní chřipkové vakcíny nejsou namířeny proti jednomu typu chřipky, ale obsahují většinou tři virové kmeny. Ty, které nejčastěji reprezentují celosvětový výskyt sezónní chřipky (typ B a typ A s kmeny/ subtypy: H1N1 a H3N2). Virové kmeny, charakterizované typem glykoproteinu hemaglutininu a neuraminidázy, doporučuje Světová zdravotnická organizace, a to pro každou chřipkovou sezónu zvlášť a pro severní a jižní polokouli se doporučení často liší.

Náš případ má ale jinou příčinu, proč vakcína občas „nevakcinuje“. Tou je zjištění, že se viry množící se na drůbeži mění. Platí to přinejmenším pro již zmíněný subtyp chřipky H3N2, u něhož to zjistili a který patří mezi typ A. To, že se rád adaptuje a mění mutacemi, by nám nevadilo, kdyby! Kdyby nešlo o mutaci v molekule hemaglutininu. Tedy ve struktuře, která rozhoduje o tom, zda se po aplikaci vakcíny staneme odolnými.

Z

Laboratoř profesora Jamese Swartze ze Stanford University je jedním z pracovišť, kde jsou v přípravě univerzální chřipkové vakcíny nejdál. Kredit: Joel Simon

Nový poznatek ukazuje na riziko vyplývající ze samotné výroby vakcíny. Jinak řečeno, i když experti a WHO odhadnou kmen šířící se chřipky A správně a výrobci vakcíny použijí správný subtyp H3N2, tak v případě kultivace ve vejcích rádo dojde k jeho proměně v tom nejdůležitějším místě. Změní se to, kvůli čemu virus množíme  – jeho povrchová struktura hemaglutininu. Pozměněná molekula pak náš imunitní systém při očkování nasměruje špatně. V praxi to znamená, že když na nás osoba nemocná kmenem H3N1 prskne, není nám vakcinace tímtéž kmenem/subtypem H3N1 namnoženým ve vejcích nic platná. Klidně pak může dojít k pandemii, protože virus se šíří populací vakcinovanou stejně jako nevakcinovanou.

Nový poznatek zákonitě nyní povede k odklonu zájmu o vakcíny vyráběné na vejcích. To se  prodraží a změní to dostupnost vakcíny pro široké vrstvy. Svým způsobem by to mohla  kompenzovat vyšší účinnost vakcinace vyráběná jiným způsobem. Jak s poznatkem, týkajícím se jednoho z nejrozšířenějších chřipkových virů (typ A) společnost naloží, se brzo ukáže. Dost možná, že nastolené dilema vyřeší již několik let avizovaná univerzální chřipková vakcína. K takové teoretické možnosti dospěly svými pokusy na zvířatech už dvě nezávislá pracoviště.

Dosavadní přístup při výrobě vakcín se soustředil na specifické antigeny tvořené molekulou hemaglutininu  (jeho typy jsou označované čísly H1 až H15) a molekulou enzymu neuraminidázy (jejíž typů už je také známo asi deset N1, N2, N3,...). Univerzální vakcína má provokovat zcela jinou povrchovou strukturou chřipkových virů. Nikoli tou, která tvoří hlavu hemaglutininu či neuraminázy, struktury podléhající častým mutacím, ale strukturou vyskytující se na  „nožce“ těchto molekul (někdy se hovoří o vnitřní vrstvě viru). Tu má naštěstí celá řada kmenů společnou a co víc, prakticky nepodléhající mutacím. Taková imunizace by skýtala onu odolnost možná i univerzální (myšleno v rámci kmenů virů chřipky).

Profesorka Sarah Gilbertová spoluzakladatelka společnosti Vaccitech. Tato společnost, ve spolupráci s Oxfordskou universitou, vyvinula univerzální vakcínu, jejíž účinnost prověří britští dobrovolníci. Kredit: Oxford Univ.

I když na Oxfordské univerzitě k testům na lidech přistoupili, jak to s univerzální vakcínou dopadne je zatím tak trochu ve hvězdách. Hovoří se sice o průlomu a revoluci v medicíně přirovnávané svým významem k objevu antibiotik, nicméně se moc nezmiňuje možný zádrhel. Zatímco klasické vakcíny těmi antigeny z hemaglutuninu a neuraminidázy, vystrčenými do prostoru, jsou pro naše lymfocyty značkami dobře čitelnými a reagují na ně imunitní buňky zvané B lymfocyty s náplní práce tvořit protilátky, univerzální vakcína sází na provokaci hůře přístupným antigenem. Ten je čitelný jen pro T lymfocyty. B lymfocyty nás chrání protilátkami, jakýmsi výkonným dalekonosným dělostřelectvem, schopným zasahovat okamžitě na celém území včetně palce u nohy během vteřin.

V případě univerzální vakcíny přenášíme tíhu boje na vražedná komanda T lymfocytů. Ty mají zcela odlišnou taktiku a protivníka likvidují technikou boje přímého kontaktu připomínající spíš boj muže proti muži. Zda změna taktiky na rychle se množící chřipkové viry bude dobrou volbou, by se mohlo ukázat už brzo. Universita v Oxfordu oslovuje deset tisíc seniorů starších 65 let s cílem na pěti stech z nich provést klinický test. Všichni do testu přihlášení lidští pokusní králíci obdrží klasickou vakcinaci a někteří z nich ještě navíc nově vyvinutou „universální chřipkovou vakcínu“. Současné klasické vakcíny jsou u této věkové kategorie účinné pouze z 30 až 40 %. Pokud toto číslo nová evropská universální vakcína vylepší, bude to důkazem její účinnosti a správné cesty k onomu avizovanému průlomu. Angličtí důchodci v hrabství Berkshire by nám to měli dát vědět během několika nadcházejících let.

Literatura

Yuan Lu, et al.: Production and stabilization of the trimeric influenza hemagglutinin stem domain for potentially broadly protective influenza vaccines. PNAS, doi: 10.1073/pnas.1308701110
Nicholas C. Wu, et al.: A structural explanation for the low effectiveness of the seasonal influenza H3N2 vaccine. PLOS Pathogens, October 23, 2017. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1006682      
Influenza, Centers for Disease Control and Prevention. https://www.cdc.gov/flu/index.htm
The Jenner Institute News: Vaccitech: Spin out kick starts with £10m from Oxford Sciences Innovation, 2017