Většina typů onemocnění osteogenesis imperfecta čili „křehkých kostí“ je vyvolána poškozením genu pro kolagen typu I. Jde o dominantní choroby, při kterých je narušena tvorba kostí i u pacientů nesoucích jednu kopii poškozeného genu. Jedinci s dominantní osteogenesis imperfecta dědí onemocnění od rodiče se zárodečným mozaicismem, jenž má poškozen gen pro kolagen v některých pohlavních buňkách. Rodiče jsou zdraví a nenesou mutaci genu pro kolagen v somatických buňkách. Choroba propuká u dítěte, jež bylo počato s přispěním pohlavní buňky nesoucí poškozený gen.
Až 15% případů osteogenesis imperfecta se tomuto obrazu vymyká. Jsou to recesivní dědičné choroby, které se předávají z pokolení na pokolení. Postižený člověk musí mít poškozeny oba „výtisky“ genu. Heterozygot nesoucí jediný poškozený gen je sice zdráv, ale je přenašečem choroby. Gen, jenž stojí v pozadí recesivní osteogenesis imperfecta, zůstával dlouho neznámý. O jeho odhalení se přičinil tým amerických, kanadských a italských vědců vedený Brendanem Lee z Howard Hughes Medical Institute. Svůj objev zveřejnili v prestižním vědeckém časopisu Cell. Mutace překvapivě nepostihuje gen pro kolagen, ale pro protein, který se na molekulu kolagenu váže.
Kolagen vytváří dlouhé fibrily a slouží jako opora pro řadu tkání, např. kůži, šlachy, kost, chrupavku a pojiva. Bezprostředně po syntéze procházejí bílkovinné molekuly kolagenu dalšími úpravami při tzv. postranslační modifikaci. Teprve tyto dodatečné biochemické změny zajistí kolagenu plnou funkčnost. K nejméně prozkoumaným typům posttranslační modifikace patří hydroxylace. Na první pohled je to „okrajová záležitost“, protože hydroxylová skupina se váže jen na jednu z tisíce aminokyselin molekuly kolagenu. Přesto je hydroxylace pro správnou funkci kolagenu nenahraditelná. Lee a jeho kolegové to zjistili, když metodami genového inženýrství získali myš se zablokovaným genem CRTAP. Podle tohoto genu se syntetizuje protein, který se váže na kolagen a interaguje s enzymem zajišťujícím hydroxylaci kolagenu. Myši se zablokovaným genem CRTAP nemají hydroxylovaný kolagen v kostech a trpí poruchami nápadně připomínajícími lidskou recesivní osteogenesis imperfecta.
Lee prověřil gen CRTAP u dvou kanadských rodin, u kterých se vyskytuje recesivní osteogenesis imperfekta, a slavil úspěch. Relativně malý defekt genu CRTAP vyvolával u jedné z rodin mírnější projevy recesivní formy onemocnění. V druhé rodině se dědil závažnější defekt genu CRTAP a u jejích příslušníků se projevovala těžší forma choroby.
Objev genetické příčiny recesivní osteogenesis imperfecta má velký diagnostický význam.
„Při rozhodování o případech týraných dětí je často klíčová otázka, zda jsou četné zlomeniny dítěte důsledkem osteogenesis imperfecta,“ vysvětluje Brendan Lee. „Až doposud byla jedinou známou genetickou příčinou tohoto onemocnění mutace genu pro kolagen typu I. Teď ale můžeme potvrdit osteogenesis imperfecta i z jiných příčin. Odhadujeme, že u patnácti procent pacientů se projevuje choroba v plném rozsahu bez jakéhokoli poškození genu pro kolagen typu I. Genetickým testům se tak otevírá nové pole působnosti. Kliničtí genetici a pediatři budou mít k dispozici nový genetický test, na jehož základě rozhodnou, zda dítě trpí osteogenesis imperfecta.“
Objev otevírá zcela nový pohled na biologii kosti a dalších tkání. Hydoxylace představovala zcela opomíjený typ posttranslační modifikace kolagenu. Kromě kolagenu typu I jsou hydloxylovány i další kolageny důležité pro správnou funkci srdce, cév nebo ledvin. Jejich neadekvátní hydroxylace může stát v pozadí dalších dosud neobjasněných chorob.
Pramen: Cell