Tým amerického virologa Davida Baltimora z Califonia Institute of Technology v Pasadeně záhadu rezistence chřipkového viru H1N1 a ztrátu účinnosti léku rozlouskl. Zároveň tak Baltimore a jeho kolegové otevřeli cestu k včasnému odhalení dalších chřipkových virů, jež mají „našlápnuto“ směrem k rezistenci na Tamiflu a dalším pro člověka krajně nepříjemným vlastnostem.
Odolnost virus handicapuje
Ani chřipkový virus nemá výjimku ze zákonitostí přírodního výběru odhaleného před více než 150 lety Charlesem Darwinem. Dědičná informace viru H1N1 podléhá neustále mutacím a v jejich důsledku mohou viry získat odolnost k lékům včetně Tamiflu. Za normálních okolností není odolný virus nijak zvýhodněn. Naopak, je to takové virové nedochůdče. Lék Tamiflu vyřazuje z činnosti molekuly enzymu neuraminidázy, kterých si virus nese na svém povrchu asi stovku. Používá enzym jako beranidlo k proražení cesty z nakažené buňky ven. Jakmile se nově vzniklé viry osvobodí z buňky, můžou se v těle šířit dál. Při léčbě pomocí Tamiflu, se molekula léku váže na neuraminidázu viru a ten zůstává uvězněn v buňce. Šíření infekce organismem je zastaveno.
Mutace genu, podle kterého se tvoří neuraminidáza, mohou pozměnit molekulu enzymu natolik, že se na ni lék Tamiflu neuchytí. Takto pozměněný enzym se však nehodí za beranidlo a osvobozování nových virů z buňky pak vázne. Handicap bývá natolik vážný, že se viry vzdorující Tamiflu v konkurenci virů s plně funkčním enzymatickým beranidlem neprosadí. Do výhody se dostávají „invalidní“ viry pouze v případě, že nemocný člověk užívá lék. Pak jsou „zdravé“ viry s normálním enzymem vyřazeny ze hry a tělem se s potížemi šíří „handicapované“ viry vzdorující léku. Jejich dědičná informace podléhá dalším mutacím, které nakonec kompenzují nedostatky způsobené pozměněnou molekulou neuraminidázy. Vzniká rezistentní a zároveň i zdatný chřipkový virus.
Preventivní mutace
V roce 2007 neproběhlo rozšíření viru odolného k Tamiflu podle obvyklého scénáře. Rezistentní chřipkový virus se nerozšířil do světa z oblastí, kde se Tamiflu běžně používá, např. z Japonska, ale naopak z oblastí severní Evropy, kde pacienti dostávají tento lék jen zřídka. Virologům nešlo do hlavy, jak se mohl rezistentní vir s pochroumaným neuraminidázovým beranidlem tak razantně prosadit.
Tým Davida Baltimore provedl důkladné genetické analýzy mnoha chřipkových virů H1N1, jež se světě vyskytovaly v několika posledních letech, a zrekonstruoval překvapivou historii vzestupu viru rezistentního k Tamiflu. Virus vděčí za svou odolnost k léku změně v jediném místě bílkovinné molekuly neuraminidázy, kde aminokyselinu histidin vystřídala aminokyselina tyrozin. To je z hlediska viru „standardní“ způsob zisku odolnosti k léku, za nějž se platí sníženou životaschopností. Takto pozměněné neuraminidázové beranidlo funguje u většiny virů špatně a musí být dodatečně upraveno dalšími mutacemi. Virologové z Baltimorova týmu však zjistili, že v tomto případě virus nejprve podlehl hned dvěma „preventivním“ mutacím genu pro neuraminidázu. Ty nepozměnily neuraminidázové beranidlo natolik, aby se na něj přestala vázat molekula Tamiflu. Způsobily však to, že po mutaci zajišťující rezistenci fungoval enzym i nadále bez nejmenších potíží. Virus si nezdokonalil rezistentní verzi neuraminidázy dodatečně. Naopak, připravil se na klíčovou mutaci předem. Překvapivé vysvětlení nečekaného úspěchu chřipkového viru rezistentního k léku Tamilu zveřejnil prestižní americký vědecký týdeník Science.
Talentované viry
Studie Davida Baltimora a jeho kolegů přináší mnohem více než pouhé vysvětlení záhady vítězného tažení chřipkového viru v letech 2007 až 2009. Odhalilo jeden z mechanismů vzniku rezistence a otevřelo cestu k hledání virů, kteří mají k takové rezistenci našlápnuto. Pro linie chřipkových virů, jež už „preventivní“ mutace prodělaly, je proměna na linii vzdorující léku Tamiflu zjevně snazší. Vědci už nyní prověřují, zda se mezi stávajícími chřipkovými viry takové „talentované“ viry nevyskytují. Do centra pozornosti se dostává především pandemický virus prasečí chřipky, který se přehnal světem v roce 2009 a 2010. Vědci přečetli gen pro neuraminidázu u více než 2 500 různých virů prasečí chřipky a zjistili, že mutace zajišťující rezistenci k Tamiflu je u nich velmi vzácná. Nese ji asi 1% virů. Ještě důležitější je fakt, že všechny viry nesoucí tuto mutaci mají „invalidní“ neuraminidázové beranidlo, protože u nich nedošlo ani k jedné ze dvou „preventivně korekčních“ mutací. Americký virolog Edward Holmes z Pennsylvania State University je přesvědčen, že se odolnost k Tamiflu u viru prasečí chřipky nerozšířila právě proto, že virus zatím postrádá „preventivně korekční“ mutace.
Virologové na celém světě nyní budou hlídat u viru prasečí chřipky mutace genu pro neuraminidázu. Objevení kterékoli z dvojice „preventivně korekčních“ mutací bude důvodem ke zvýšené opatrnosti, protože nebezpečí vzniku viru rezistentního k Tamiflu v té chvíli dramaticky naroste.
Mutace, jež samy o sobě nedodávají viru chřipky nové vlastnosti, ale mohou se při následných mutacích ukázat jako „prevenčně korekční“, nemusí viru usnadňovat pouze cestu k odolnosti proti lékům. Podobné mutace mohou stát v pozadí změn dědičné informace, které zajistí chřipkovému viru vyšší odolnost k protilátkám vytvořeným očkováním. K takto pozměněnému viru pak nemusí být očkovaní lidé dostatečně odolní. Podobně můžou „předběžně korekční“ mutace obrnit virus proti nepříznivým následkům „finální“ mutace, jež původce chřipky uzpůsobí k přechodu na jiný druh hostitele. Virus ptáků nebo prasat tak může získat „talent“ pro přechod do lidského organismu.
Edward Holmes si na stránkách týdeníku Science v komentáři ke studii Baltimorova týmu pohrává s myšlenkou, že mutace, které v letech 2007 a 2008 dovolily viru sezónní chřipky H1N1, aby se vypořádal s následky jinak handicapující mutace genu pro rezistenci k Tamilu, mohly přinést viru i další užitek. Mohly například jeho neuraminidázové beranidlo pozměnit tak, že to dodalo viru vyšší odolnost k atakům imunitního systému nakažených osob. Zatím však není jasné, nakolik tyto Holmesovy spekulace odpovídají skutečnosti.