O.S.E.L. - Imunoterapia nádorov - začiatok novej éry v onkológii
 Imunoterapia nádorov - začiatok novej éry v onkológii
Je dávno známe, že jednou z funkcii imunitného systému je detekovať a odstraňovať nádorové bunky a táto funkcia u pacientov so zhubnými nádormi zlyháva. Myšlienka liečby nádorov prostredníctvom zásahu do činnosti imunitného systému nie je nová. Bolo však treba prejsť dlhú cestu k porozumeniu fungovania protinádorovej imunity, ktoré umožnilo vznik účinných liečebných postupov.

O imunitnom systéme človeka sa všeobecne vie, že chráni organizmus proti infekciam. Mnohí ľudia vedia, že alergické ochorenia sú následkom anomálii vo fungovaní tohto systému a niektorí vedia aj o autoimúnnych chorobách.

 

Imunológia je však veľmi rozsiahla veda. Nevyzná sa v nej drvivá väčšina lekárov, pracujúcich v praktickej medicíne a špecialisti imunoalergológovia sú často vnímaní ako kolegovia, ktorí sa zaoberajú svojím vlastným svetom buniek, mediátorov, receptorov a iných molekúl, podobne ako kvantoví fyzici v prírodných vedách. Z tohto podivného sveta síce občas prichádzajú užitočné praktické výstupy, ale ako vznikajú, praktici sa radšej ani nepokúšajú porozumieť. Kto chce aspoň trochu poznať túto zložitú problematiku, môže si napríklad pozrieť literatúru v odkaze (1), obávam sa však, že laik rýchlo rezignuje (a pochopí, prečo sa bežný lekár nepokúša osvojiť si ju).

 

Lymfocyt (bílá krvinka), základ imunitního systému. Lymfocyty vznikají z kmenových buněk v kostní dřeni. T-lymfocyty pak migrují do brzlíku, kde se dále diferencují. B-lymfocyty se diferencují v kostní dřeni. Foto: Dr Glenn Littel, CC BY-SA 3.0.
Lymfocyt (biela krvinka), základ imunitného systému. Lymfocyty vznikajú z kmeňových buniek v kostnej dreni. T-lymfocyty pak migrujú do thýmu, kde sa ďalej diferencujú. B-lymfocyty se diferencujú v kostnej dreni. Foto: Dr Glenn Littel, CC BY-SA 3.0.

Základom fungovania imunitného systému je spolupráca jeho zložiek. Vzťahy medzi nimi sú však nesmierne zložité. Prvé pokusy o imunoterapiu nádorov, založené na neúplných poznatkoch, neboli úspešné. Ak názorne porovnáme experimentálne zásahy do fungovania imunitného systému s prácou pyrotechnika, jeho klasická filmová dilema, či prestrihnúť červený alebo modrý drôt sa tu javí veľmi jednoduchá - prerušovať signálne dráhy imunitného systému je skôr skusmým strihaním drôtov v telefónnej ústredni alebo dátovom centre: výsledok je úplne nepredvídateľný, v danej chvíli môže byť nepozorovateľný, avšak aj katastrofický - okamžite, ale možno až v budúcnosti, za určitých okolností.

 

Zložky imunitného systému sú schopné rozpoznávať cudzie a poškodené bunky (to znamená bunky, napadnuté mikroorganizmami alebo zmenené v dôsledku transformácie na nádorové bunky) na základe chemických štruktúr na ich povrchu - antigénov. Cesta od rozpoznania cudzej štruktúry k jej eliminácii však nie je priamočiara - podlieha zložitým regulačným mechanizmom, ktoré bránia "bezhlavej" likvidácii všetkého podozrivého, ktorá by zrejme viedla k poškodeniu organizmu. Práve zložitosť regulačných mechanizmov umožňuje nádorovým bunkám, aby ich ovplyvnili a niektoré funkcie proste vypli. (Hackeri by sa divili, na čo všetko už príroda prišla dávno pred nimi - a zhrozili by sa, ako sa dá hacknúť ich vlastný imunitný systém.) Nádor si tak dokáže od istého, dosť včasného štádia, kedy ešte nie je identifikovateľný vyšetreniami, vytvoriť svoje vlastné mikroprostredie, bohaté na supresorové bunky a imunosupresívne cytokíny a chemokíny, v ktorom dokáže uniknúť spod kontroly imunitného systému organizmu. V tomto prostredí sú nielen nádorové bunky, ale aj množstvo nenádorových buniek (fibroblastov, endoteliálnych buniek), ktoré sú zmanipulované tak, aby podporovali rast nádoru - napr. zásobovaním krvou. Sú tu prítomné aj bunky imunitného systému, ktorých funkcia je však potlačená mediátormi, ktoré produkujú bunky nádoru - tak vzniká tzv. imunosupresívne miktoprostredie, chrániace nádor.

 

V tejto súvislosti je zaujímavé, že klasická protinádorová chemoterapia bola v minulosti považovaná za silno imunosupresívnu liečbu. Ale niektoré druhy chemoterapeutík môžu mať práve imunostimulačný efekt - okrem zabíjania rakovinových buniek dokážu eliminovať aj imunosupresívne imunitné bunky v nádorovom mikroprostredí. Môžu tak podporovať imunogénnu smrť rakovinových buniek (Doxorubicín, Oxaliplatina, Cyklofosfamid, Bleomycín...) alebo eliminovať nežiadúco pôsobiace regulačné T bunky (Cyklofosfamid, Docetaxel, Gemcitabín) a myeloidné supresorové bunky (Paclitaxel, 5-Flurouracil).

 

Bez zaujímavosti nie je v tejto súvislosti ani skutočnosť, že pri alogénnej transplantácii kmeňových krvotvorných buniek (aloTKKB) pri liečbe akútnej leukémie (lymfoblastovej, myeloblastovej alebo chronickej myelogénnej leukémie) sa jej úspech zakladá aj na reakcii "štepu proti leukémii" (graft versus leukaemia effect – GvL). Pri aloTKKB totiž nastáva nielen „výmena" kostnej drene (krvotvorby), ale aj imunitného systému, špeciálne imunitného dozoru. Ide teda tiež o určitý druh imunoterapie. Pre zvýšenie tohto efektu sa aplikujú aj infúzie darcovych lymfocytov (donor lymphocyte infusion – DLI) s úmyslom posilniť imunitný dozor prijemcu.

 

Nové poznatky využívajúca cielená imunoterapia nádorov zaznamenala za posledné obdobie výrazný pokrok. Rozvíja sa vyššie zmienená bunková terapia, vakcinácia, aplikácia geneticky modifikovaných T-lymfocytov, blokáda imunitných kontrolných bodov, terapia monoklonovými protilátkami a inhibícia supresorových buniek myeloidného pôvodu (MDSC).

 

Prelomovým krokom bolo schválenie prvej autológnej terapeutickej vakcíny Sipuleucel-T, ktorá viedla k stimulácii špecifickej T bunkovej imunitnej odpovede voči kyslej prostatickej fosfatáze, antigénu exprimovanom väčšinou buniek karcinómu prostaty. Je založená na použití vlastných antigén prezentujúcich buniek a je vyrábaná individuálne pre každého pacienta. Liek je to drahý a určený na použitie tam, kde ostatné postupy zlyhali.

 

Ako vhodný spôsob pre imunoterapiu nádorov, bez nutnosti individuálnej prípravy lieku pre každého pacienta sa ukázala blokáda "kontrolných bodov" ("immune checkpoints", ICH) imunitnej reakcie. Sú to signálne dráhy, ktoré majú význam pre udržanie tolerancie vlastných antigénov a predchádzaniu autoimunitným ochoreniam. V praxi sa využívajú antigén PD-1 (alebo aj PDL-1 - programed death ligand) a CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4). Tieto antigény signalizujú kľúčovým bunkám, cytotoxickým T lymfocytom, že bunka, ktorá ich nesie na svojom povrchu, nemá byť zničená. A práve túto falošnú signalizáciu využívajú niektoré nádory, aby unikli deštrukcii. Práve ipilimumab, monoklonová protilátka blokujúca väzbu antigénu A4 cytotoxických T buniek (CTLA-4), výrazne zvýšil prežívanie pacientov s veľmi zhubným nádorom, malígnym melanómom. V roku 2014 schválila americká Federálna lieková agentúra (FDA) pre liečbu malígneho melanómu menej toxický nivolumab a pembrolizumab, namierené proti PDL-1 a v roku 2017 boli tieto imunoterapeutiká schválené aj pre liečbu nemalobunkových karcinómov pľúc (tých je okolo 80% zo všetkých pľúcnych karcinómov). Ďalšími na rade sú metastatický karcinóm obličky a Hodgkinov lymfóm.

 

Mimochodom, práve imunitné regulačné mechanizmy zrejme môžu aj za veľmi zriedkavé, ale predsa dokumentované spontánne regresie nádorov, "zázračné vyliečenia" pacientov s rozsiahlymi metastazujúcimi nádormi. Najčastejšie sa vyskytujú pri karcinóme obličky, neuroblastóme, malígnom melanóme a chorionepitelióme. Operácia alebo ťažká infekcia môžu byť nešpecifickým podnetom, ktorý zasiahne do regulácie imunity a náhodne zapne potlačenú protinádorovú imunitnú odpoveď; takýmto stimulom údajne môže byť dokonca aj ťažká stresová reakcia po spoznaní fatálnej diagnózy. Predpokladá sa však, že takéto impulzy môžu rovnako spôsobiť aj únik latentného nádoru spod kontroly imunitného systému a spustiť jeho ďalší rast a šírenie.

 

Imunoterapia sa teda stáva popri chirurgickej liečbe, aktinoterapii (liečbe žiarením) a chemoterapií (liečbe protinádorovými liekmi, cytostatikami) plnohodnotnou liečebnou modalitou s veľkou perspektívou. Má však aj svoje obmedzenia, nežiadúce účinky a je drahá (tak, ako skoro všetky lieky, vyvíjané s cieľom ovplyvniť určité špecifické štruktúry na povrchu buniek). Vzhľadom k pokrokom v imunológii zhubných ochorení sa dá predpokladať, že jej najväčší rozvoj ešte len príde a časom sa stane cenovo dostupnejšia.

 

Použitá literatúra:

1.Neuschlová, M., Nováková, E., Kompaníková J.: Imunológia - ako pracuje imunitný systém. Univerzita Komenského, Jeseniova lekárska fakulta v Martine, 2017. Nájdete na https://portal.jfmed.uniba.sk/clanky.php?aid=372

2. Ing. Pavol Kúdela, PhD.: Chemoimunoterapia – kardinálny reštart protinádorovej imunity. Nájdete na https://www.alphamedical.sk/casopis-invitro/chemoimunoterapia-kardinalny-restart-protinadorovej-imunity

3. Lakota, J., Žuffa, M.: Protinádorová imunita. Onkologia (Bratisl.), 2015; roč. 10(2): 111–115. http://www.solen.sk/pdf/00886f0d1020abcad3627222a64cf2e3.pdf

4. Godál, R.: Pokrok v imunoterapii malígneho melanómu a karcinómu pľúc inhibítormi imunitných kontrolných bodov. Onkológia (Bratisl.), 2018;13(2):94-100. http://www.solen.sk/pdf/fb17c9ea9a47cd189bf3861521b8cf16.pdf



Kredit: Karolinska Institutet
Kredit: Karolinska Institutet
Poznámka redakce

Autor tohoto článku, má nejspíš ve výboru pro udělování Nobelovek své lidi. S předstihem před ocenění letočních laureátů se mu podařilo podstatu toho, za co byla cena udělena popsat. Zbývá jed dodat, že těmi laureáty Nobelovy ceny za fyziologii a lékařství jsou Američan James P. Allison a Japonec Tasuku Hondžó. Ocenění získali za objev terapie proti rakovině, která nemoc poráží jedinečným způsobem: neničí tělo, ale učí ho, jak se samo ubránit. Podle komise, která Nobelovy cenu rozděluje, práce obou vědců znamená přelom v boji proti rakovině.


Autor: Matej Čiernik
Datum:10.09.2018