O.S.E.L. - V jednoduchosti je krása a možná i mladost
 V jednoduchosti je krása a možná i mladost
Vyřazení genu z činnosti je v molekulární medicíně tím nejjednodušším zákrokem. Američtí vědci nyní přichází s tvrzením, že se jim utlumením jediného genu daří u myších seniorů zlepšit jednu z hlavních oblastí psychiky - kognitivní funkce. To znamená paměť, rychlost myšlení, schopnost pochopení informací. Stejný gen máme i my...

Lucas Cranach starší, Fontána mladosti, 1546. Starší ženy jsou jsou přiváděny ke studni, nad níž panují Venuše a Kupido. Z vody pak vystupují jako mladé a krásné a oddávají se zábavě při stolování, tanci a lásce. Muži mládnou kontaktem s mladými ženami.  Gemäldegalerie, SMPK, Berlín, volné dílo.
Lucas Cranach starší, Fontána mladosti, 1546. Starší ženy jsou přiváděny ke studni, nad níž panují Venuše a Kupido. Z vody pak vystupují jako mladé a krásné a oddávají se zábavě při stolování, tanci a lásce. Muži mládnou kontaktem s mladými ženami.  Gemäldegalerie, SMPK, Berlín, volné dílo.

Pro nás, majitele aut, které už mají nejlepší věk dávno za sebou, to tak velkým překvapením není. S blížícím se veteránstvím se stále častěji stává, že něco upadne. Většinou to na funkčnosti neubere.  Dokonce se stává, že se taková ztráta hmotnosti nebo výpadek omezovačů projeví veskrze pozitivně. Z toho plyne, že  na autech je hodně zbytečností. S geny našich tělesných schránek to je némlich takové. Nefunkčních genů jsou v genomu mraky a dost je i těch, které když se přestanou plést do života, je život hned veselejší. Jeden z takových příkladů nyní popsali vědci ze Stanfordské univerzity. Populární tisk píše, že objevili jak omladit mozek.

 

Dá se tomu věřit?

Tím, kdo to všechno spískal, je Tony Wyss-Coray. Lékař vystudovaný ve Švýcarsku s praxí na Institutu klinické imunologie na univerzitě v Bernu, toho času profesor na Stanfordu  v Kalifornii, kde má svou laboratoř a k ruce dva tucty spolupracovníků. Slavným se stal nedávno a to pro starší omlazovacími pokusy. Při těch aplikoval starým myším krev od mladých myší. Přilití mladé krve do žil myších kmetů jakoby jejich starému srdci, mozku, svalům a téměř všem dalším prověřovaným tkáním vdechlo novou chuť do života. Dokonce i srst se hlodavčím důchodcům začala lesknout jako za mlada. Stejně výsledky dopadly, když starým myším aplikovali lidskou krev od mladých dárců.


Nezůstalo ale jen u pokusů na hlodavcích. Klinické pokusy na nemocných s Alzheimerem, jimž profesorův tým dával infúze krevní plazmy od mladých dobrovolníků, rovněž prokázaly, že metoda zabírá i u lidí. V poněkud Drákulovském elixíru mládí, jímž se stanfordským výzkumníkům daří seniorům vracet biologické hodiny o něco zpět, by měl být hlavní substancí „gdf11“. Protein z rodiny růstových faktorů regulujících procesy na úrovni buněk. Pokus s injekčním podáním zmíněného proteinu do krevního oběhu stárnoucích myší u nich vyvolal stejný omlazovací efekt jako infúze mladou krví.


Myšlenka převádět krev z jednoho těla do těla druhého je už hodně vousatá. Koketuje se  s ní od roku 1864. Jako první s tím začal fyziolog Paul Bert, když odřízl na boku dvěma potkanům kousky kůže a pak zvířata v oněch místech sešil k sobě. Pochopitelně, že jejich  tkáněmi jim vzájemně prorostly krevní kapiláry a jejich krevní oběhy se tím propojily. Dnes už je tento pokus Francouze poněkud úsměvným, ale tehdy se poznatek, že když se  jednomu z potkanů  podá nějaká látka, že jí zakrátko lze detekovat i v krvi druhého potkana, jevil významným. Od té doby se parabióze, jak se tomuto propojení dvou organismů říká, věnovalo hodně výzkumníků. Především imunologů. Propojení jedinci, ačkoliv jsou geneticky odlišní, tak svými zbraněmi, určenými bojovat proti všemu cizímu, proti sobě neútočí. Uzavřou jakýsi pakt o neútočení a neprovokují se ani zabijáckými buňkami ani protilátkami. Nazvalo se to imunotolerancí, což je z pohledu transplantací hodně zajímavý fenomén. Našeho Milana Haška za poznatky na tomto poli jen těsně minula Nobelovka.

 

John V. Pluvinage, první autor publikace v Nature, člen týmu Wyss-Corayovy laboratoře.
John V. Pluvinage, první autor publikace v Nature, člen týmu Wyss-Corayovy laboratoře.

Američany navržený způsob omlazování mladou krví má hodně odpůrců. Vytýkají mu, že se zatím autorům přesvědčivě nepodařilo prokázat, že by dodání mladé krve skutečně prodlužovalo život. I zarytí skeptici ale postupně pod tíhou důkazů začínají uznávat, že krev, nebo faktory v ní obsažené, by mohly být cestou, jak starším osobám pomoci  překonat zátěže spojené s náročnými operacemi, nebo jim léčit některé nemoci stáří. Smířlivě se k poznatkům staví už i Amy Wagersová z Harvardu, odbornice na kmenové buňky. Omlazující faktor svalů v krvi mladých myší potvrzuje. Podle ní je ale představa, že by se staré tkáně omlazovaly (měnily na mladé), zcestná. Účinek vysvětluje přítomností faktorů pomáhajících opravit škody, což starým strukturám vylepšuje funkce. Tony Wyss-Coray si stále stojí na svém a hovoří o „omlazování“. Se stejnou vizí založil společnost s reklamním sloganem "Resetujeme hodiny stárnutí."

 

Výše uvedenou odbočku, věnovanou výsledkům publikace z loňského roku, jsme udělali záměrně. Nynější poznatek stejného  týmu se totiž opět týká omlazování. S krví ale už nemá společného zhola nic. Něco společného ale oba postupy přece jen mají. Jsou stejně provokativní.


Ta nynější (nejnovější) práce dokládá omlazení organismu ve smyslu zlepšení jeho kognitivních schopností. Cestou k úspěchu je tentokrát protilátkou utlumený genový produkt, který je receptorem na jednom typu mozkových buněk. Zda i v tomto případě Tony Wyss-Coray založí další společnost, tentokrát na zlepšování paměti, nebo jen rozšíří záběr stávající firmy, se teprve ukáže.

 

Tony Wyss-Coray profesor neurologie a vedoucí výzkumného kolektivu na Stanford University.
Tony Wyss-Coray, profesor neurologie a vedoucí výzkumného kolektivu na Stanford University.

Co tedy páchala kalifornská parta tentokrát?

Nejprve vědci pomocí RNA sekvenční analýzy zjišťovali, v čem se mozky starých a mladých myšek od sebe liší. Kromě toho, že senioři mají v mozku větší nepořádek, mají také na buňkách větší hojnost receptoru CD22. Pro mnohé z nás asi bude překvapením, že většina buněk v mozku nejsou neurony, nýbrž buňky gliové. Jinak řečeno, většina toho, co v mozku máme, nemá s vedením vzruchů a uvažováním nic společného. Jako třeba v Bruselu, i naše centrální instituce oplývá armádou pomocníků s podpůrnými funkcemi opečovávající nepočetnou elitu. I u nás mají úkol chránit neurony, krmit je a uklízet po nich nepořádek. Naši služebníci se neliší jen funkcemi, ale i tvarem. Proto jim anatomové dali různá jména: mikroglie, oligodendrocyty a astrocyty. To, na čem Američané nyní zjistili u starých a mladých mozků rozdíl, byly mikroglie, a proto se dál budeme věnovat jen jim.


Jak už předpona mikro v jejich názvu naznačuje, jsou mikroglie malého vzrůstu. Většinu své pracovní doby se tito prckové mozkem šourají sem a zase tam. Díky toulavému naturelu jim není žádné zákoutí cizí, a když se někde vyskytne patogen, umí se s ním poprat. Jejich úloha v mozku je tedy obdobná té, jakou jinde zajišťují bílé krvinky. Mozek si ale lymfocyty z nějakého důvodu do mozku nechce pouštět a vybudoval si proti jejich migračním choutkám, zeď. Říká se jí „BBB“ (blood brain barrier), česky méně hezky hematoencefalická bariéra.


Bezpečnostní prověrku na pohyb v řídícím centru a oprávnění být v kontaktu s neurony dostávají právě jen buňky mikroglie. A ještě na něco jsme u mikroglií zapomněli. Že kromě zmíněné povinnosti zajišťovat imunitu, si na rozdíl od lymfocytů k profesi zdravotníka přibraly jako vedlejšák ještě pohřební službu. Uklízí mrtvolky. A věřte, že po takové technopárty, nebo když v rámci sporu nebo sportu dostaneme takzvaně „na budku“, toho mají na úklid v našich mozkových závitech opravdu hodně. Dost práce jim vzniká i přirozeným rozpadem buněk, což se s postupujícím stářím stává zvlášť urgentní záležitostí. Asi proto také mikroglie tvoří 10 až 20 % z celkové populace gliálních buněk v mozku.

 

Neposedné imunitní buňky mikroglie v mozku neustále šmejdí. Mikroglie jsou zelené, neuron červený. Pokud na svém povrchu vytvoří hodně receptorů CD22, zleniví a přestanou o neurony pečovat. Mozek se stává málo výkonným. Zablokování receptorů protilátkou přivádí buňky zpět k jejich povinnostem a mozek to ocení navratem do své původní formy  (Kredit: Martin Fuhrmann, Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V.)
Neposedné imunitní buňky mikroglie v mozku neustále šmejdí. Mikroglie jsou zelené, neuron červený. Pokud na svém povrchu vytvoří hodně receptorů CD22, zleniví a přestanou o neurony pečovat. Mozek se stává málo výkonným. Zablokování receptorů protilátkou přivádí buňky zpět k jejich povinnostem a mozek to ocení návratem do své původní formy (Kredit: Martin Fuhrmann, Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V.)

Jistý pan Capecchi o mikrogliích před delším časem zjistil, že když jich myši mají v mozku málo, stávají se z nich parádnice. Začnou pacičkami pečovat o svůj zevnějšek tak vehementně, až z toho mají po těle vydřená místa bez chlupů. Stejné chování známe i u lidí. Někdo si na hlavě udělá lysinu, nebo neustálým taháním se za obočí si připraví nadočnicové oblouky i o ten poslední chloupek. Ochlupených míst na těle je ale víc a iniciativa postižených v tomto směru nezná mezí. Psychiatři mluví o trichotillomanii. Myslelo se, že u takto ujetých lidiček jsou na vině  jejich neurony. Ve skutečnosti to je ale porucha mozkového imunitního systému a buněk mikroglií. Pan Capecchi, kromě jiných ocenění, nositel ceny pana Nobela, svými pokusy na myškách udělal v představách nás laiků, ale i diplomovaných léčitelů lidské mysli, slušný hokej. Když to zjednodušíme, tak nám vlastně říká, že bychom gesto ťukání si na čelo, měli zaměnit za ťukání si na pánev, nohu, nebo ruku. V řadě případů psychologickou poruchu totiž nemusí mít na triku neurony, nýbrž vadné mikroglie - buňky imunitního systému původem z kostní dřeně dlouhých kostí.

 

Jakou v tom hrají úlohu mikroglie, se Capecchimu podařilo objasnit na myších se zmutovaným genem, který z mikroglií dělal invalidy a z myší „parádnice“.  Transplantace buněk z kostní dřeně udělala z olysalých nemocných hlodavců s vadnými gliovými buňkami „psychicky“ normální tvory. Šance vracet případy zralé pro psychiatra zpět do života, je hodně nadějná zpráva. Zvláště pro nás, kterým příbuzní ve stáří zůstávají tupě civět do zdi a končí v zařízení pro choromyslné. Podle Capecchiho by nás smutného osudu mohly ušetřit, nebo ho aspoň  oddálit, injekce kostní dřeně.  Když se to tak vezme, tak se jedná jen o jakousi  obdobu transfuze krve, v níž se kmenové buňky z kostní dřeně také vyskytují. Nejnovější poznatek z dílny Wyss-Coraye je rovněž věnován mikrogliím a také se týká  psychických „ujetin“, i navrhovaná léčba je cílená na mikroglie. Je tu jen jeden rozdíl. Nápravu se tentokrát podařilo dosáhnout utlumením specifických buněčných receptorů. Konkrétně receptorů na gliových buňkách. Těch se nám ve stáří z neznámého důvodu tvoří na buňkách více, než je zdrávo. S tím souvisí otázka: Kolik těchto receptorových antén je na buňkách dobré mít? Odpověď na ní momentálně ale nikdo nezná. Jisté je zatím jen to, že zatímco na bílých krvinkách jsou receptory k užitku, na mikrogliích v mozku škodí. U nemocných s neurologickými poruchami jejich počet rapidně zvyšuje. Nemusí jít vždy jen o nemoc. S postupujícím věkem nám jejich počet na mikrogliích rovněž neutěšeně stoupá. Čím více receptorů mikroglie mají, tím jsou lenivější. V mozku přestávají uklízet a nepořádek tam roste. Bylo by nošením dříví do lesa zmiňovat, že neopečovávaným neuronům pracujícím v haldě odpadků se přestává dařit, a že u jejich nositele se to odráží ve výsledcích paměťových testů. Zablokování receptorů staré zapomnětlivé myší mozky s pamětí pod psa zase vracelo zpět do hry a k jejich dřívějším hodnotám myšího IQ.

 

Spustit video
Video: Tony Wyss-Coray v TED.
Video: Tony Wyss-Coray v TED.

Ve své zatím poslední publikaci autoři zmiňují, že by jejich poznatek utlumení receptorů protilátkou mohl léčit poruchy homeostáze. Konkrétně v případě nezvaných návštěv pánů Alzheimera a Parkinsona. V diskusích na odborných fórech je kolegové z branže upozorňují na komplikace spojené s nutností zásobit mozek protilátkou dlouhodobě. Použití osmotické pumpy po dobu měsíce, jako tomu bylo u hlodavců, vidí kritici černě. Zároveň ale výsledkům pokusu s blokováním genu pro receptor CD22  optimisticky prorokují mnohem širší využití. Zmiňují enormní expresi genu pro zmíněný receptor u myší s obdobou lidské amyotrofické laterální sklerózy. ALS je rovněž neurodegenerativní onemocnění. Postihuje motorické neurony, které ovládají vůlí ovlivnitelné svalové pohyby. Jejich úbytek doprovází postupující svalová slabost, až nakonec pacient zůstává paralyzován, při zachování psychických a mentálních schopností. Nemoc se nevyhýbá ani premiérům, ani osobnostem, jakou byl Stephen Hawking. I když příčiny onemocnění nejsou známy, jisté je, že s pošramocenou homeostázi mozku souvisí. Nynější kalifornský poznatek, že blokádou receptorů CD22 lze mikroglie přivést k pořádku a s jejich pomocí tak v mozku homeostázi obnovit, je velkou nadějí jak pro ohrožené Alzheimerovou chorobou, Parkinsonovou chorobou, tak nejspíš i pro nemocné ALS. A možná i příslibem prevence i dalších neurodegenerativních poruch.

 

Závěr

Patřičného ocenění objevů omlazování nedojde u nemocných, ale u nás zdravých. S protahující se hranicí odchodu do důchodu bude totiž kumšt to v práci doklepat až do konce se zdravým rozumem. Protilátkou zablokovaný CD22 by nás mohl zachovat mentálně fit a ušetřit nás narážek, při nichž by si ti mladší s opovržením klepali na stehno.


Literatura

John V. Pluvinage, Michael S. Haney, Benjamin A. H. Smith, Jerry Sun, Tal Iram, Liana Bonanno, Lulin Li, Davis P. Lee, David W. Morgens, Andrew C. Yang, Steven R. Shuken, David Gate, Madeleine Scott, Purvesh Khatri, Jian Luo, Carolyn R. Bertozzi, Michael C. Bassik, Tony Wyss-Coray. CD22 blockade restores homeostatic microglial phagocytosis in ageing brains. Nature, 2019; DOI: 10.1038/s41586-019-1088-4


Sha SJ, Deutsch GK, Tian L, Richardson K, Coburn M, Gaudioso JL, Marcal T, Solomon E, Boumis A, Bet A, Mennes M, van Oort E, Beckmann CF, Braithwaite SP8, Jackson S, Nikolich K, Stephens D, Kerchner GA1, Wyss-Coray T1.Safety, Tolerability, and Feasibility of Young Plasma Infusion in the Plasma for Alzheimer Symptom Amelioration Study: A Randomized Clinical Trial., JAMA Neurol. 2019 Jan 1;76(1):35-40. doi: 10.1001/jamaneurol.2018.3288.


Autor: Josef Pazdera
Datum:10.04.2019