O.S.E.L. - Ženám se imunitní systém porouchává častěji než mužům, proč?
 Ženám se imunitní systém porouchává častěji než mužům, proč?
Autoimunitními chorobami trpí něžné pohlaví mnohem více než my, muži. Příkladem je nemoc zvaná lupus. I když postihuje hlavně kůži, umí se vyřádit i na kloubech, srdci, plících a ledvinách. Proč ale je u žen devětkrát častější? Záhadu nyní rozluštil tým Američanů z Michiganu a Clevelandu za přispění Číňanů z Lékařské vojenské univerzity v Xi’an.

Lupus erythematosus, Atlas der Hautkrankheiten. Volné dílo.
Často začíná jako ruměnec, aby se z něj posléze vyvinula těžká forma lupus erythematosus. Atlas der Hautkrankheiten. Volné dílo.

Systémový lupus erythematodes, či zkráceně SLE, je nepříjemné a omezující onemocnění, které si pacient s sebou nese po celý život. Slovo lupus znamená latinsky vlk a má původ ve středověku, kdy projevy onemocnění lékařům připomínaly stopy vlčího kousnutí. I když už dnes víme, že jde o poruchu imunity,   lupus erythematodes, neboli SLE, patří mezi největší záhady medicíny ovlivňující životy miliónů lidí.  Nevíme, proč je poměr nemocných žen a mužů devět ku jedné? Přijít nemoci na kloub se pokusil také devatenáctičlenný americko-čínský tým, v němž byli imunologové, revmatologové, nefrologové, genetici, statistik i patolog. Výzkumníci vyšli z předpokladu, že zakopaný „vlk“ by se měl nacházet v kůži. Před časem to byli právě vědci z Michiganu, kteří zjistili, že to, o co jsou muži v  buňkách keratinocytech ochuzeni, je molekula proteinu nazvaného VGLL3.

 

Všimněte si, že dokud vědci neví, o co přesně jde, volí pro danou substanci termín faktor, nebo kofaktor. Tak je tomu i v našem případě. V jejich zprávě se dočteme, že jde o transkripční kofaktor. Slůvkem transkripce nám dávají na vědomí, že protein má pod palcem regulaci přepisu povelů zapsaných v DNA. Laicky řečeno, VGLL3  je přepínačem, který spouští geny imunitní odpovědi. Žel jde zrovna o geny, které mají na svědomí autoimunitní onemocnění.


Vědci si vytvořili hypotézu, že u žen a jejich lupusu je za vším třeba hledat VGLL3. Aby si to ověřili, provedli experiment, při němž myším množství tohoto proteinu v kožních buňkách zvýšili. Stalo se, jak předpokládali. Extra porce VGLL3 změnila expresi řady genů, kterými se řídí imunitní systém a nadbytek VGLL3 myším přivodil zvětšení mízních uzlin a do kůže se jim nahrnulo velké množství bílých krvinek. Kůže se stala šupinatou, stejně jako tomu je v případě lupusu lidského. V krvi se myškám objevily protilátky proti jejich vlastní tkáni. Šlo o stejné protilátky, jaké dokáží zničit tkáň ledvin a učinit je nefunkční. I k tomu u lidí dochází. Tak se vědcům podařilo prokázat, že tím, co nešťastně přesměruje imunitní systém, že místo aby si schovával síly pro boj s infekcí, začne napadat vlastní tkáně, je VGLL3.


Rozdíly v přítomnosti autoimunitních protilátek a imunitních faktorů v krvi (nahoře) a ledvinách (dole) u myší s nadbytkem VGLL3 (levý sloupec) ve srovnání se zdravými myšmi (pravý sloupec). Kredit: University of Michigan.
Rozdíly v přítomnosti autoimunitních protilátek a imunitních faktorů v krvi (nahoře) a ledvinách (dole) u myší s nadbytkem VGLL3 (levý sloupec) ve srovnání se zdravými myšmi (pravý sloupec). Kredit: University of Michigan.

Odhaduje se, že jen v USA lupusem trpí zhruba jeden a půl milionu osob. Nejčastějším příznakem je takzvaný motýlový erytém - zarudnutí na kůže obličeji v typickém tvaru motýlích křídel. To, co začíná jako mladistvý ruměnec, záhy přeroste ve vyrážku i jinde. Na ramenou, hrudníku a horních končetinách. Typickým znakem lupusu je, že sluneční záření jeho projevy zhoršuje. Jak jsme již zmínili,  jde o poruchu, při níž imunitní systém napadá vlastní tkáně. Proto onemocnění doprovází celá řada nepříjemností. Vypadávání vlasů, únavnost, hubnutí, oteklé klouby, bolest při pohybu, dušnost s bolením na prsou. Častou známkou je, že nám v chladu zbělají, až zfialoví prsty na rukou.

 

Pochopitelně, že když se imunitní systém věnuje nesmyslům,  nezbývá mu čas na boj se skutečnými protivníky a jsme tak více ohroženi infekcemi. To není všechno. Válčení s vlastními neurony se projeví postupným zhoršováním paměti, změnou chování a snížením inteligence. V průběhu onemocnění se mohou projevy lupusu měnit a rády se u něj střídají období zhoršení nemoci (relaps) s obdobím, kdy je nemoc méně aktivní a příznaky mírnější. Výjimečně má někdo to štěstí, že příznaky i nemoc zcela zmizí a dojde k tzv. remisi.

 

Proč jsou kožní buňky mužů o tento molekulární přepínač ochuzeni, a spolu s tím i o časté „radosti“ z poblázněné imunity, se neví.  Vědci teoretizují, že by na vině mohla být evoluce, která samičkám dala do vínku "silnější" imunitní systém. Asi je dobrý pro boj s infekcemi a lépe chrání plod, ale jak už to tak v životě chodí, nic není zadarmo. V tomto případě je vedlejším efektem více proteinu VGLL3 v buňkách a zvýšené riziko vzniku omylu, kterému říkáme autoimunitní onemocnění.

 

Pravdou je, že lék na lupus vědci zatím neobjevili. Podařilo se jim ale objasnit, proč hormonální terapie, k nimž sváděl vyšší výskyt nemoci u žen, úspěšná být nemůže a že v hledání nápravy touto cestou jde o slepou uličku. V současné době toho na lupus moc nemáme a většinou se na vážnější stavy aplikují imunosupresiva a steroidy. Ty částečně zabírají, ale mají řadu vedlejších nežádoucí účinků. Zvýšeným rizikem infekcí počínaje a rakovinou konče. Nynější odhalení role klíčového proteinu je krokem k identifikaci skutečného cíle faktoru VGLL3 v buňkách. Vědci to považují za příslib brzkého nalezení cílené a potenciálně bezpečnější terapie. A protože se už ví, že VGLL3 aktivuje stejné dráhy jak u žen, tak i mužů, ví se také, že to bude léčba účinná u obou pohlaví.

 

Video: Hlavní příznaky lupusu, které bychom měli znát



Literatura

Allison C. Billi et al, The female-biased factor VGLL3 drives cutaneous and systemic autoimmunity, JCI Insight (2019). DOI: 10.1172/jci.insight.127291


Autor: Josef Pazdera
Datum:22.04.2019