Vadné mitochondrie v embryu zvyšují riziko potratu  
Těhotenství je zázrak života v přímém přenosu. Mnohdy se nám jeho začátek odehrává pod nosem, aniž bychom to věděli. A někdy skončí tak rychle, jak přišlo, aniž bychom to postřehli. Dávno už víme, že „pouhé“ oplození k těhotenství nestačí. Perfektní genetická výbava jsou důležitým jazýčkem na vahách, ale jakou roli v tom všem sehrávají mitochondrie, organely s vlastním genomem?

Trable s oplozením vajíčka spermií vydají na samostatnou kapitolu, a ani ta by nestačila. Když ale zdoláme tento klíčový milník reprodukčního procesu, nezbývá než se potýkat s více než 10% rizikem spontánního potratu, který může přijít už v prvních dnech embryonálního vývoje. Právě těch pár dní, kdy se embryo dosud neuhnízdilo v děloze matky, je klíčem k novému životu a tak jej někteří experti po právu považují za „oplození“ v tom širším slova smyslu.


Oplozené vajíčko se nejprve váhavě rozdělí na dvě buňky, poté se začne překotně dělit a sestupovat vejcovodem do dělohy. Jedná se o první čtyři dny nového života, který se musí spolehnout jen sám na sebe, resp. na výbavu, kterou mu do vínku nadělili rodiče v podobě pohlavních buněk. Jakkoliv nelze pominout faktor maternálních podmínek (zde vejcovodu), nelze případnou vinu za potrat vidět pouze na straně matky. Protože se jedná o značné procento zmařených početí, není divu, že se do věci vložili už před dávným časem genetici se svými molekulárními metodami. Vskutku, tzv. aneuploidie jsou častou příčinou selhávání embryonálního vývoje; jenže jiní reprodukční biologové našli v embryu zázračný mechanizmus, který dokáže aneuploidie dokonale eliminovat natolik, že se dále vyvíjí jen buňky euploidní. Genetika, to však nejsou jen chromozómy, ale také mitochondrie, a s tímto fenoménem ani genetici ani reprodukční biologové dosud příliš nepracovali tak, jak si zaslouží.

 

Mitochodrie v časném embryu. (A) Mitochodrie (zeleně) dědíme po matce a tak není překvapením, že jich v oplozeném vajíčku najdeme přes 100 tisíc. Nicméně, spermie proniká do vajíčka i s bičíkem a tak přináší své mitochodrie dovnitř (červeně), v detailu níže. Modře je znázorněna genetická informace jádra, kterou jsme dosud považovali za rozhodující parametr genetické kvality embrya. (B) Již po několika hodinách, kdy se oplozené vajíčko prvně rozdělí, mizí postupně i otcovské mitochodrie, které přichází do vajíčka značně vyčerpané a poškozené. Pokud otcovské mitochodrie přetrvávají, mohou se stát příčinou spontánního potratu anebo mitochodriální choroby potomka v případě, kdy i "záchranná brzda" abortu selže. 
Mitochodrie v časném embryu. (A) Mitochodrie (zeleně) dědíme po matce a tak není překvapením, že jich v oplozeném vajíčku najdeme přes 100 tisíc. Nicméně, spermie proniká do vajíčka i s bičíkem a tak přináší své mitochodrie dovnitř (červeně), v detailu níže. Modře je znázorněna genetická informace jádra, kterou jsme dosud považovali za rozhodující parametr genetické kvality embrya. (B) Již po několika hodinách, kdy se oplozené vajíčko prvně rozdělí, mizí postupně i otcovské mitochodrie, které přichází do vajíčka značně vyčerpané a poškozené. Pokud otcovské mitochodrie přetrvávají, mohou se stát příčinou spontánního potratu anebo mitochodriální choroby potomka v případě, kdy i "záchranná brzda" abortu selže. Kredit: Jan Nevoral.

Na rozdíl od „klasické“ genetické informace obsažené v jádrech buněk vykazuje mitochondriální DNA celou řadu zvláštností až záludností, které zákonitě vedou (v případě neznalosti) k potížím. Zatímco u většiny genů v jádře jsme zvyklí na podvojné založení genů v podobě dvou alel, mitochondrií je několik tisíc až desítek tisíc, a každá z nich nese svojí vlastní molekulu DNA, kódujících pouhopouhých 37 genů. A tak jsou tyto geny, technicky vzato, založeny tisíci až desetitisíci „alelami“. Jelikož jsou mitochondrie prapůvodní Archebakterie, je také jejich molekula DNA nápadně podobná té bakteriální: úsporné uspořádání genů bez intronů a jiné nekódující DNA, absence histonů a tak i neschopnost vytvořit prospěšný heterochromatin. Populace mitochondrií je proto na sebe nesmírně přísná a ničí samy sebe, pokud v sobě najdou cosi zkaženého (rozuměj, mutovanou DNA). A že je to hned! Vždyť tyhle pidielektrárny generují nejen velké množství kyslíku, ale také volných kyslíkových radikálů. A tak se životní cyklus mitochondrií řídí svými pravidly, jen částečně závislými na jaderném genomu, kde nám Mendelovy poučky nestačí a je potřeba nastoupit s teorií „efektu hrdla láhve“.


A jak hrdlo láhve funguje v embryu? Vcelku efektivně, protože jde o všechno – potomek potřebuje zdravé mitochondrie jako sůl a tak se embryonální buňky, které mutované mitochondrie obsahují v neúnosné míře, nedělí (tj. neprošly hrdlem láhve). Současně a soustavně dochází k eliminaci těch několika poškozených mitochondrií ve zdravých buňkách. A protože velmi časné embryo nové mitochondrie zatím netvoří, množství mitochondrií se pozvolna snižuje. A tak se jejich množství stalo ukazatel kvality a přežitelnosti embrya v reprodukční medicíně. Dnes už ale víme, že pouhý počet mitochondrií (resp. molekul DNA zvaný „copy number“) je parametr natolik povrchní, že s ním nevystačíme. Se supercitlivými a rychlými metodami čtení mitochondriální DNA přinesla dnešní doba překvapení: embryo i navzdory svým sebeočistným mechanizmům stále obsahuje nezanedbatelné množství mutovaných mitochondrií!.. Inu, v přírodě ne vše funguje na 100 % a právě proto existuje množství „záchranných brzd“ – a zde je to již zmíněný potrat. Vskutku, nové poznatky ukazují na spontánně potracená embrya, která se neliší v množství mitochondrií, avšak markantně v kvalitě, tedy v množství mutací mitochondriální DNA. Ukazuje se, „copy number“ patří do starého železa protože neříká nic o kvalitě mitochondriální populace. A spontánní potrat pak představuje jakousi embryonální sebevraždu v případě sice dostatečného množství ale mutovaných mitochondrií, načež zabrání porodu dítěte nesoucího mutované mitochondrie. Avšak, v přírodě není nic 100-procentní…


A tak i navzdory vší (i když kruté) moudrosti přírody dochází k porodům dětí nesoucích mutované mitochondrie. Řekli bychom, že populace genu, která je založena tisíci alelami v každé buňce, je vcelku odolná vůči takové genetické katastrofě. Ruku na srdce: do jednoho jsme mitochodriálními mutanty a mozaikami, avšak v míře nedosahující kritický práh. Jakmile je tento práh překročen, dochází k projevům mitochondriálních chorob, které nikdo nechceme: hereditární slepota, Leighův syndrom, mentální retardace, předčasná úmrtí, ale také nespecifickým symptomům diabetu, obezity či alergie. Kauzální léčba je prakticky vyloučená a tak nezbývá než tlumit příznaky. Zdravý rozum nám tak velí mitochondriálním chorobám předcházet v případech, kdy i (nikoliv nekonečně) moudrá příroda selhává.

 

Vpřípadě pátrání po příčinách se však neobejdeme bez analýzy rizik, poukazující nekompromisně na věk rodičů. Zejména ženy jsou v tomto ohledu skupinou značně citlivou; s vajíčkem matka dodává embryu vše potřebné včetně mitochondrií a není novinkou, že mitochondrie dědíme právě po maternální linii. Pokud stárnoucí vajíčko stárnoucího organizmu selhává ve své mitochondriální sebeočistě, předává potomkovi rodovou kletbu v podobě relativně velkého množství mutovaných mitochondrií. A protože průšvih často nechodí sám, i zde je nasnadě, že embryo vzniklé z postaršího vajíčka selhává i v „efektu hrdla láhve“ a mutované mitochondrie v embryu přetrvávají a k potratu spontánně nedochází. Genetické testování „rodičů za zenitem“ ale s mitochondriální DNA vůbec nepočítá! Stejně tak se ukazuje, že asistovaná reprodukce, v dobré vůli pomoci neplodným rodičům, zvyšuje riziko mitochondriálních chorob, např. dárcovstvím ooplasmy a tím i cizích mitochondrií.

 

Snad se nám v současné době nabízí nový pohled na poměrně staré téma mitochondrií. Historie mitochondrií v eukaryotních buňkách je ale natolik hluboká, že nezbývá než pevně věřit, že evoluce se se všemi úskalími tohoto podivuhodného genomu vypořádala v našem zájmu. A ten začíná už v době, kdy coby embryo hrajeme s mitochondriálním genomem vabank.

 

Literatura

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32700162/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32638566/

Autor: Jan Nevoral
Datum: 07.08.2020
Tisk článku

Mitochondriálna medicína a koenzým Q10 - Gvozdjáková Anna
 
 
cena původní: 624 Kč
cena: 580 Kč
Mitochondriálna medicína a koenzým Q10
Gvozdjáková Anna


Diskuze:

Žádný příspěvek nebyl zadán



Pro přispívání do diskuze musíte být přihlášeni




Tento web používá k poskytování služeb, personalizaci reklam a analýze návštěvnosti soubory cookie. Používáním tohoto webu s tím souhlasíte. Další informace