Že existují vnitřní cirkadiánní hodiny koordinující metabolickou aktivitu v průběhu denního cyklu odpočinku a bdění, se ví už od starověku. Otázkou je, zda tento krátce jdoucí stroj „natahovaný každý den znovu“, může řídit něco, co je dlouhodobějšího charakteru. Třeba takový vícedenní proces diferenciace buněk. Směruje tedy něco jepičího buňky k jejich dlouhodobému závazku, jakým je například orientace na dráhu adipocytů? Mohl by každodenní rytmus bdění a odpočinku strkat prsty i do toho, zda nám figura poroste do šířky víc, než je zdrávo?

Cirkadiánní hodiny ilustrace. Kredit: Shutterstock

Cirkadiánní rytmus je biologický rytmus s periodou o délce 20–28 hodin Různé systémy těla sledují cirkadiánní rytmy, které jsou synchronizovány s hlavními hodinami v mozku. Jak už víme, tak jsou tyto hodiny seřizovány světlem – respektive jsou svázány s cyklem dne a noci a funkci seřizovatele hrají okrsky v hypotalamu – lokality, kde se kříží zrakové nervy. Hovoří se o přímém propojení se sítnicí – zde se bere ona synchronizace se světlem a tmou.

Že zmíněné cirkadiánní hodiny regulují diferenciaci buněk, je nabíledni. Ale ve vzduchu již léta visí otázka: Jak to, že při nepřetržitých denních oscilacích někdy dojde k tomu, že si buňka vybere a vydá se (nevratně) na cestu dlouhodobé přeměny na buňku tukovou a jindy ne? Otázka se dá přeformulovat také do podoby: Mohly by krátkodobé cykly řídit buněčné dlouhodobé diferenciační cykly?

Pokud připustíme, že by tomu tak mohlo být, měly by buňky jen dvě možnosti, jak si to zařídit. Buďto umí počítat a nějak sledují počet krátkodobých cyklů a podle toho si pak po určitém počtu naordinují budoucí osud. Nebo buňky mají nějaké okno (podobně jako mají časová „okna“ rakety svých startů), v němž když dostanou patřičný signál, tak jim to dovolí se rozhodnout k cestě budování energetických zásob. Zjistit, která ze dvou jmenovaných možností je ta správná se rozhodl rozlousknout tým Zhi-Bo Zhanga z Cornell University.

Představa, že buňky umí počítat se zdála logická. Třeba kvůli tomu, že prakticky všechny buňky v našem těle se řídí sadou proteinů, které se zapojují do pozitivních a negativních transkripčních a translačních zpětnovazebních smyček, aby generovaly rytmickou expresi 10 až 15 % transkriptomu. Někdy se v té souvislosti hovoří o „základních hodinách“. Když jsou komponenty těchto vnitřních buněčných hodin geneticky narušeny, můžeme pozorovat, že funkce buněk (nejen adipocytů, ale i imunitních T buněk, myoblastů i buněk embryonálních, jsou rovněž porouchány. Cirkadiánní hodiny tedy nějak regulují diferenciaci. Stále ale zůstávalo zhostit se dotazů, jak by „denní“ hodiny, které neustále oscilují, zvládly řídit mnohem pomalejší proces, jako je diferenciace buněk – tedy rozhodovací proces obvykle trvající několik dní nebo dokonce týdnů?

Odpověď dala kontrola stovek časových průběhů rytmů jednotlivých buněk - vykázaly velkou variabilitu v počtu cirkadiánních cyklů, k nimž dochází předtím, než se buňky „zavážou“ k definitivnímu rozhodnutí k nějaké diferenciaci. Toto pozorování tedy hypotézu, že buňky zpožďují adipogenezi počítáním pevného počtu oscilací, vyloučilo. Jinak řečeno, buňky nepočítají cirkadiánní cykly, aby oddálily diferenciaci po určitou dobu po vystavení diferenciačnímu stimulu.

Zkoumání genů cirkadiálních hodin z poslední doby se dá formulovat následovně: Defekty narušují procesy buněčné diferenciace nejen v imunitních, svalových, kožních, ale i tukových buňkách. I když se to již nějakou dobu tušilo, nyní už můžeme říci, že ke změnám rozhodujících o buněčné diferenciaci dochází rychle. Během několika hodin! Je to pozoruhodné když uvážíme, že rytmus cirkadiálních hodin je 24hodinový. Vědci hovoří o oknech vzplanutí diferenciace buněk. Tyto výbuchy jsou omezeny jen na večerní hodiny. A k čemu že by takové zjištění mohlo být dobré? Třeba k tomu, že nám otevírá nové pole působnosti pro řízené podávání léků k regeneraci tkání. Nové poznatky docela dobře zapadají do poznatku z před několika lety - že přírůstek hmotnosti řídí časování pulzů stresového hormonu. A také i do dalšího poznatku starého jen několik dnů – týmu ze Stanfordu se na hlodavcích podařilo zjistit, že zploštění cirkadiánních oscilací glukokortikoidů vede k hypertrofii adipocytů. Nejspíš lze očekávat, že se brzo potvrdí, že i podávání léků na hubnutí má smysl jen v určitou, a to velmi krátkou, denní dobu. A že netřeba si kazit radost ze života celodenně.

Literatura

Stefan Tholen, et al.: Flattening of circadian glucocorticoid oscillations drives acute hyperinsulinemia and adipocyte hypertrophy. Cell Reports, volume 39, issue 13, 111018, JUNE 28, 2022.

Zhi-Bo Zhang et al.: The circadian clock mediates daily bursts of cell differentiation by periodically restricting cell-differentiation commitment. PNAS, received March 13, 2022; August 8, 2022119 (33) e2204470119