Zvětšit obrázek

Klasické schéma obecně uznávaného vzniku nádoru: Zdravá buňka – vznik první mutace – druhé mutace –třetí a další mutace až dojde ke vzniku zhoubných nádorových buněk.

Obecně uznávaný názor je, že látky s mutagenními účinky způsobují mutace a že některé z těchto mutací vedou ke vzniku nádorů. Vznik nádoru je tedy dáván do souvislosti s oněmi zmíněnými mutacemi. Jinak řečeno - s poruchami na chromozómech, a ještě jinak řečeno -  s chybami v posloupnosti stavebních kamenů tvořících náš genetický základ (neboli molekulu DNA).

Zvětšit obrázek

Pokusným objektem studia nádorů jsou většinou myši

Nyní se zdá, že okamžik vzniku nádoru budeme muset posunout poněkud jinam. Začátek vzniku rakoviny zřejmě nebudeme  posuzovat podle poruch v genech probíhajících na úrovni změn v pořadí nukleotidů. Začátek vzniku rakoviny se na základě nových poznatků posunul  před tyto „viditelné“ změny. 
Ještě předtím, než se  naše „staré známé mutace“ objeví, dochází u postižených buněk ke změnám epigenetickým.
 

Buňky, které jsou postiženy epigenetickými změnami vypadají v mikroskopu zcela normálně. Když se na ně ale podíváme jinými technikami, lze na jejich DNA  odhalit jemné změny. Pod slovem jemné si musíme představit  jiné změny, než ty které vyplývají z posloupnosti základních stavebních kamenů vlákna DNA. O jaké změny se jedná a jak vznikají  jsme na Oslovi psali  v článku „Epigenetika je o tom co jíme, jak se chováme a jak se máme rádi“. Většinou jde o připojení metylových skupin na konkrétní místa genů (jakési „ztluštění“ vlákna DNA, které znemožňuje správné čtení kódu).

Zvětšit obrázek

Zhoubný nádor

Co je na tom všem tak zajímavé? Jsou to vyhlídky. Sledování těchto nepatrných úprav vlákna DNA by mělo lékařům  pomáhat zahájit preventivní léčbu nádorů ještě před tím, než k mutacím dojde a než se rakovina projeví svými hmatatelnějšími projevy. Bude se zde jednat o stejný posun jako když nám kardiolog  předepisuje látky na snížení zlého cholesterolu, a dělá to ještě před tím, než  u nás k infarktu myokardu dojde.

Zvětšit obrázek

V nádorových buňkách lze detekovat mutace, jako například v tomto případě záměnu C/T (místo cytozinu je ve vlákně DNA zabudován tymin). Z těchto pozorování vzniklo přesvědčení, že to co způsobuje rakovinu jsou mutace.

Epigenetické změny, které podle autorů za vznikem nádorů stojí, nejsou tedy změny jež mění v genech sestavu „slov danou písmeny genetické abecedy“, ale jsou to změny, které mění fungování genů jiným způsobem. Dosud jsme za začátek vzniku rakoviny považovali změny „humpolácké“, tedy   změny v sekvenci DNA. Ukazuje se, že tyhle změny jsou až  druhotné a že mnohem jemnější úpravy DNA stojí za širokou škálou projevů lidských nemocí, nejen u vzniku  zde zmiňované rakoviny, ale i za některými vrozenými defekty a dokonce i za poruchami psychiky. O epigenetických změnách toho zatím moc nevíme. Víme ale, že fungují tak, že  dokáží některé geny kompletně zapnout nebo vypnout, a nebo že jen  jejich činnost mírně oslabují (dolaďují).  Autoři studie o které píšeme nyní dokázali, že  jsou to právě tyto epigenetické změny, které zapínají onkogeny, jež produkují proteiny, jejichž tvorba předchází malignímu zvrhnutí buněk.

Jak na svůj objev Hopkinsův tým přišel
Pokus probíhal na myších, které byly geneticky upraveny tak, aby produkovaly dvakrát vyšší hladinu inzulínu podobného růstového faktoru 2 (IGF2). Ve srovnání s normálními myšmi měly upravené myši více prekurzorových buněk ve stěně tlustého střeva. Když tyto myši také vlastnily genetickou mutaci způsobující rakovinu tlustého střeva, vznikala u nich rakovina střeva dvakrát častěji, než u myší s normální hladinou IGF2. A protože navýšení IGF2  není genetickým problémem na úrovni sekvence DNA. Jde tedy o ryze epigenetickou záležitost, která nesprávně zapíná kopii genu IGF2. Genu, který měl zůstat uspán, a pokud by tento gen zůstal u pokusných myší „spát“, tak jak měl, myši by rakovinu nedostaly.
Autoři článku předpokládají, že nádory se vyvíjejí ve třech krocích. Nejdříve by mělo jít o epigenetické rozvrácení buněk - buněk, které zajišťují obnovu tkání. U nich se změní normální regulace  genů a tato špatná regulace pak vede k populaci buněk, které se začnou množit.
Druhý krok zahrnuje nastartování mutací uvnitř této populace rozvrácených buněk a to v jejich časných stádiích růstu, kdy dochází k přestavbě chromozómů. Tyto mutace jsou v nynějším pojetí považovány jako první krok vzniku nádoru. 

Klasickými technikami sledujícími pořadí nukleotidů se nám dva kousky DNA jeví jako shodné (zdravé). Nové metody ale odhalují, že se mohou maličko lišit. Na některé z nich se mohou nalepit epigenetické (metylační) značky. Tyto nepatrné změny jsou schopny normální funkci genů zcela zhatit.

Třetí krok je genetická a epigenetická nestabilita, která vede ke šíření nádorové tkáně.
Mnohé z vlastností rozvinutých nádorů, včetně schopnosti se šířit  metastázami, jsou vlastnosti spojené s progenitorovými buňkami, které dávají vznik prvotnímu nádoru. K nabytí těchto schopností nejsou ale mutace DNA nezbytně nutné. Spojovat tedy mutace se vznikem nádorů bude od nynějška jako chodit s „křížkem po funuse“. Mutace se zdají být až druhotným stavem, který tuto zhoubu nastoluje.

Zvětšit obrázek

Profesor Andrew Feinberg, ředitel Centra pro epigenetiku v lékařském ústavu Johna Hopkinse: „Ke genetickým mutacím u rakovinou zvrhlých buněk samozřejmě dochází, ale epigenetické změny je předcházejí.“

Co z toho vyplývá
Pozornost prevence rakoviny by se měla přesouvat k testům, které si budou všímat jiných znaků než dosud a které budou zaměřeny na buňky, které podle stávajících kriterií jsou považovány za buňky zdravé. Ukazuje se, že kritickým bodem pro vznik rakoviny jsou právě tyto epigenetické změny na zdravých buňkách. Výrazný pokrok v prevenci rakoviny ale můžeme očekávat až ve chvíli, kdy u lidí taková kritická místa najdeme, a také  až si na rozpoznání těchto jemných změn vyvineme rutinně použitelné testy. Je sice pravda, že lidský genom již byl kompletně přečten ale v tomto případě nám to je platné asi jako mrtvému zimník. Na tyto „přídavné znaky“ které sledují epigenetické změny, je prozkoumána jen malá část lidské DNA.
Klinikům tedy zde popsaná zjištění, byť jsou jakkoli převratná, žádnou novou zbraň k boji s touto zákeřnou chorobou do ruky nedávají.  Ze strategického pohledu ale  můžeme říci, že  Feinbergovu týmu se podařilo posunout linii boje o značný kus směrem na území protivníka.  

Ekonomická poznámka:
Z údajů, které zveřejňuje mateřský ústav  hlavního řešitele projektu si můžeme udělat představu o tom, kolik poznatky o kterých zde referujeme stály. Feinbergův tým obdržel grant na dobu pěti let, s možností čerpat jeden milion dolarů ročně. Publikace kterou nyní zveřejnili vznikla zhruba po roce trvání projektu a tak o tom, o čem zde píšeme, stálo zhruba  „meloun“. Protože tento tým má  ještě  na čtyři roky o přísun prostředků postaráno, tak o Feinbergově  Centru pro epigenetiku  budeme zřejmě časem znovu referovat. 

Pramen: Nature  http://www.nature.com/nrg/journal/v7/n1/full/nrg1748.html