Enzym, který opravuje milion chyb v každé naší buňce  
Ani mladé zdravé tělo se nepodobá švýcarským hodinkám, v nichž všechno funguje jak má. Buňky spíše připomínají staveniště, v kterých se na poslední chvíli honí plán. I tu nejdůležitější molekulu - dvoušroubovici DNA jakoby zedníci stavěli z toho, co se jim dostane pod ruku. Výsledkem je křehká struktura, kterou jiná parta musí hned opravovat, aby nedošlo k nejhoršímu. Nejde o maličkost, v každé naší buňce vzniká více než milion nestabilních míst s chybně zařazenou nepatřičnou nukleovou bází. Nápravu zjednává ribonukleáza. Vědci jí pojmenovali RNáza H2.

Andrew Jackson, Western General Hospital Crewe Road Edinburgh.: „Představa, že milion oprav stoji na správné funkci jednoho enzymu je fascinující.“

Chybovat je lidské a dopouští se ho i ti nejmocnější. V buňce je tím „nejvýše postaveným“ jádro s instrukcemi zapsanými ve formě DNA. Je to v podstatě polymer z řetězce nukleotidů a je v něm  zapsána sekvence všech bílkovin. Představuje tedy soubor „vědomostí“, bez nichž naše buňky neumí sestavit ani tu nejjednodušší biomolekulu ani buněčnou strukturu. Bezchybná DNA je tedy tím nejdůležitějším co máme a čím nás rodiče mohou do světa vybavit. Schopnost ukládat a přenášet genetickou informaci je jednou ze základních vlastností života. Skoro se dá říci, že bez patřičné informace se nám nezkřiví ani vlas na hlavě. A když zkřiví, je to nejspíš následek mutace. Pokud se nám mutačních poruch sejde v buňkách hodně, nemívá to radostný konec. Aby se tak nedělo, máme v těle opravné mechanismy. Nemají na starosti jen zalátávat poškození, kterými nás obšťastňuje radioaktivní záření či chemické mutageny z životního prostředí. K poruchám DNA dochází i při běžném provozu buněk a jak se ukazuje, díky naší nedokonalosti je jich požehnaně. Když například na buňku přijde dělení, musí si nejprve zhotovit identickou kopii svého genetického materiálu. Tomuto procesu se říká replikace. Je dobrá k tomu, že všem buňkám spravedlivě naděluje  kompletní nezkreslené informace. I když správné výrobní plány a neporušenost genetického kódu je věcí prioritní, ani korektura DNA zápisu není schopna zajistit, aby chyby nepronikaly až do DNA. Nyní vyšlo najevo, že jich zdaleka není málo.

Zvětšit obrázek
Lidský enzym ribonukleáza (RNáza H2) je tvořen proteinem. Krystalická část molekuly je vyznačena stužkou. V každé naší nově vznikající buňce spravuje milion chybně zařazených nukleotidů. Pokud ve své činnosti enzym poleví, začnou se v DNA hromadit nestabilní místa a prognóza poruch imunity a s ní souvisících onemocnění se zhoršuje. (Kredit: M.A.EM.Reijns a kol., J Biol Chem.)

Nejčastější příčinou těchto omylů je náhodné začleňování stavebních kamenů RNA (ribonukleotidů) do DNA. Dochází k nim jaksi nedopatřením. Stavební jednotky pro DNA i RNA si jsou hodně podobné a jejich „míchání“ v buňce se nelze vyhnout. Jak vyplývá z centrálního dogma genetiky - z DNA se informace musí nejprve přepsat do RNA a teprve pak putuje do cytoplazmy, kde se v ribozomech podle ní sestaví proteiny. Stavební prvky DNA i RNA se vyskytují v jádře společně a pokud se do DNA zakomponuje něco co tam nepatří, stává se molekula nestabilní polymerové vlákno (chromozom) „křehne“ a je otázkou času, kdy zlomy s veškerou svou zlomyslností dílo zkázy dokonají.

 

Kolik je takových poruch?
Hodně! Je až úsměvné, že vzácné autoimunitním onemocnění známém jako Aicardi-Goutièrův syndrom, o němž většina z nás ani neslyšela, protože se týká několika málo rodin severoamerických Indiánů, přivedlo na stopu autosomálně recesivních záležitostí, které byly dříve považovány za  dílo cytomegalovirů, herpetických virů, prodělaných zarděnek, nebo, následek toxoplazmozy. Přitom jsou v řadě těchto případů zřejmě na vině neopravené mutace po nichž dochází k poruše imunity při níž v mozku vápenatí bazální ganglia a v mozkomíšním moku se objevují lymfocyty. Dobře zdokumentovaných je zatím necelá stovka případů. K úmrtí následkem tohoto syndromu dochází u  postižených jedinců během několika prvních let života. I když tomu některé dřívější práce nenasvědčovaly (část viny dávaly enzymu  ribonukleáza H1), nově se příčinou problémů a předčasného skonu jeví být mutace v genech a výpadek činnosti enzymu ribonukleáza H2.

 

Nick Hastie,: Institute of Genetics and Molecular Medicine.: Výzkum následků inkorporace nesprávných nukleotidů do DNA může přinést celou řadu dalších překvapení.“ (Kredit: MRC Institute, University of Edinburgh)

Co s tím mají společného myši?
Gen pro enzym ribonukleázu máme jak my, tak i myši a liší se jen nepatrně. Podobně jako v jiných případech i zde se vědci rozhodli rychleji než pokusy na lidech dobrat se pravdy týráním zvířat. Ve Edinburghu a dalších dvou britských výzkumných pracovištích se jim podařilo u pokusných myší gen starající se o opravu DNA vyřadit z činnosti. Nestačili se divit. V buňkách upravených myší v jednom genu se jejich embryím začala hromadit nestabilní DNA. Nešlo přitom jen o „něco málo“ poruch, na což jsme v obdobných případech zvyklí. Tentokrát počty omylů přesahují milion případů a tento počet se týká každé z buněk.

 

Náhoda je blbec, říkával Jan Werich
V tomto případě to platí také a naštěstí v tom dobrém slova smyslu, neboť zkoumání jedné z nejvzácnějších nemocí na světě se ukázalo být záležitostí nejobecnější poruchy replikace a nejvýznamnějšího aparátu starajícího se  o to, aby se z naší „knihy života“ (DNA), nestal trhací kalendář. Podle Skotů má největší kvantum oprav na starosti hlavně tento enzym. Je nasnadě, že při jakémkoliv jeho hendikepu, což není až takový problém – tvoří ho tři subjednotky a tedy v něm má prsty více genů, se v buňkách chyby vzniklé záměnou stavebních kamenů při tvorbě DNA přestanou opravovat. Následky pramenící z narůstání chyb a tvorby křehké nestabilní DNA na sebe nenechávají dlouho čekat. Aicardi-Goutièrův syndrom je zřejmě jen jedním ze zjištěných problémů a následovat ho brzo budou další. Od poznávání funkce enzymu ribonukleáza H2, zajišťujícího integritu genetického kódu a bezchybný přepis informací, si vědci hodně slibují. Doufají v lepší pochopení poruch autoimunity, alergií, astmatu i rakoviny.

 





Prameny:
IGMM, University of Edinburgh.
F. Lazzaro a kmol.: RNase H and Postreplication Repair Protect Cells from Ribonucleotides Incorporated in DNA, Molecular Cell, Volume 45, Issue 1, 99-110,2012
Martin A. M. Reijns a kol.,: The Structure of the Human RNase H2 Complex Defines Key Interaction Interfaces Relevant to Enzyme Function and Human Disease, J Biol Chem. 2011 March 25; 286(12)

 







Datum: 14.05.2012 18:11
Tisk článku


Diskuze:

Žádný příspěvek nebyl zadán



Tento web používá k poskytování služeb, personalizaci reklam a analýze návštěvnosti soubory cookie. Používáním tohoto webu s tím souhlasíte. Další informace