Americká experimentální vakcína na COVID-19 je bezpečná a navozuje imunitní odpověď  
Začátkem května náš ministr zdravotnictví Vojtěch Adam veřejnosti oznámil, že Česko bude vyvíjet vlastní vakcínu proti koronaviru. Přípravu dostaly za úkol Státní zdravotní ústav (SZÚ), Ústav hematologie a krevní transfuze (ÚHKT) a Institut klinické a experimentální medicíny (IKEM). Nejspíš jsme jediný stát na světě, kde tým imunologů a genetiků vede kardiolog. Protože to celé dělá dojem snahy dohnat a předehnat, nebude na škodu se podívat, jak daleko už je ve vývoji vakcíny konkurence.
Elektronové mikroskopy neposkytují barevné snímky. Pro laiky se proto počítačově dobarvují. Na tomto snímku jsou apoptotické buňky (rozuměj mrtvé, které spáchaly sebevraždu apoptózou) od pacienta strádajícího nemocí COVID-19. Je patrné, jak buňky (zelené) jsou obklopeny infekčními partikulemi viru SARS-COV-2 (fialové), které se již z rozpadlých buněk uvolnily. Kredit:  NIAID, Integrated Research Facility (IRF) ve Fort Detrick stát Maryland. 
Elektronové mikroskopy neposkytují barevné snímky. Pro laiky se proto počítačově dobarvují. Na tomto snímku jsou apoptotické buňky (rozuměj mrtvé, které spáchaly sebevraždu apoptózou) od pacienta strádajícího nemocí COVID-19. Je patrné, jak buňky (zelené) jsou obklopeny infekčními partikulemi viru SARS-COV-2 (fialové), které se již z rozpadlých buněk uvolnily. Kredit: NIAID, Integrated Research Facility (IRF) ve Fort Detrick stát Maryland.

Literární zdroje uvádějí, že na SARS-CoV-2 je ve světě již v běhu příprava více než 120 vakcín.  Jedna z nich nazvaná  NVX-CoV2373 by se měla dokonce vyrábět v továrně v Bohumili (mezi Prahou a Kolínem). Tu ale za „naší“ považovat nemůžeme, protože jde o podnik americké společnosti Novavax.  Na vývoj údajně měla k dispozici miliardy dolarů (naše vláda hodlá na vývoj české vakcíny uvolnit několik milionů, korun). Přesto Novavax asi nebude mezi prvními výrobci, kteří vakcínu budou schopni dodat na trh. Podle  dostupných údajů by nadnárodní společnost AstraZeneca měla být zhruba o půl roku rychlejší.

 

Šéfová našeho týmu, který se má pokusit připravit vakcínu. Profesorka Věra Adámková je kardioložkou. Kredit: IKEM, Youtube.
Šéfová našeho týmu, který se má pokusit připravit vakcínu. Profesorka Věra Adámková je kardioložkou. Kredit: IKEM, Youtube.

Zatímco v našem (českém případě) má jít o takzvanou inaktivovanou vakcínu, která obsahuje usmrcené viry (respektive jejich části), konkurence většinou sází na vakcíny v nichž se využívá jen konkrétní imunogenní glykoproteinová molekula. Takové vakcíny jsou považovány za „šetrnější“, neboť nezatěžují imunitní buňky tvořením protilátek proti něčemu, co není pro šíření viru tak důležité a co lze považovat za zbytečné plýtvání schopnostmi imunitního systému k tvorbě kromě žádoucích substancí, i jakéhosi „balastu“.

 

V květnu, kdy se náš výzkum nacházel v první (laboratorní fázi), u podobné vakcíny vyvíjené rovněž na bázi inaktivovaného viru, již Čína hlásila zahájení klinických testů s vakcínou BBIBP-CorV vyvíjenou jejich domácí společností Sinopharm. Ze zveřejněné zprávy vyplývá, že jejich vakcína chrání před nákazou jak hlodavce (myši, morčata, potkany), tak i primáty (makaky). Pokusná zvířata neonemocněla ani když jim následně podali vysoké dávky infekčního viru. Kromě této zmíněné vakcíny má Čína v klinických testech ještě další dvě želízka v ohni. Mnozí odborníci za světového lídra v závodech o první místo vakcíny dodané na trh tipují čínskou společnost: CanSino Biologics. Ta vyvíjí rekombinantní vakcínu SARS-CoV-2 na bázi adenoviru typu 5 (Ad5-nCoV).


Z včera zveřejněných informací v prestižním časopisu New England Journal of Medicine vyplývá, že s přípravou syntetické vakcíny jsou přinejmenším stejně daleko jako v Číně, i v Americe u společnosti Moderna. Té se od americké vlády dostalo podpory v podobě finanční injekce téměř pěti set milionů dolarů. V Americe vyvíjená vakcína s pracovním názvem  mRNA-1273 se již koncem května dostala do druhé fáze klinických testů (na lidech) a tento měsíc podstupuje již třetí fázi testů. Mělo by jít o takzvanou „messenger RNA vakcínu“. Protože u ní vše vychází velmi nadějně, nebude na škodu si trošku přiblížit, o co v jejím případě jde.

 

Lisa A. Jackson, šéfová amerického týmu již testuje kandidátní vakcínu v klinice. Kredit: KPWHRI.
Lisa A. Jackson, šéfová amerického týmu již testuje kandidátní vakcínu v klinice. Kredit: KPWHRI.

Musíme zabrousit do počátku devadesátých let, kdy si vědci na myších vyzkoušeli do té doby teoretickou možnost přímé injekce nukleových kyselin (RNA nebo DNA) do svalu za účelem tvorby proteinu, který dodaná nukleová kyselina kóduje. Pokusy na myších tehdy ukázaly, že teorie funguje a že místo toho, aby se do svalu píchal inaktivovaný virus (nebo část jeho proteinové obálky), stačí dodat  pouze sekvenci, která kóduje protein patogenu. Jinými slovy, vpravuje se do svalu pouze pokyn pro tvorbu proteinu, proti němuž chceme aby si imunitní systém vytvořil imunitu. Tento typ vakcinace lze provádět jak pomocí DNA sekvence, tak i RNA kódu. Zvolená molekula (ať už DNA, nebo RNA) kódující protein patogenu, se vpravuje do buněk ve formě krátké cirkulární molekuly – tzv. plazmidem. V případě firmy Moderna a jí připravovanou vakcíny, jde o pokyn zapsaný do řetězce RNA. To je ta lepší volba z obou zmíněných variant. U DNA vakcíny přece jen existuje jisté riziko, že by se vkládaný DNA řetězec mohl zabudovat do genomu pacienta na nějaké nevhodné místo, kde by pak dělal neplechu.U RNA vakcíny nic takového nehrozí, neboť nukleová kyselina neproniká do jádra buňky. Vše potřebné, na čemž závisí tvorba provokujícího proteinu, se odehrává v cytoplazmě.

 

Nutno dodat, že počáteční nadšení, že se  novým způsobem začnou vyrábět vakcíny jak na běžícím pásu, zhatily klinické studie. Většinou byly zklamáním. Na vině byla malá stabilita vkládaných krátkých RNA molekul. Teprve až v poslední době vědci přicházejí na to, jak vylepšit stabilitu vkládané mRNA a čím se dá produkce zamýšlených proteinů zlepšit. Lze na to jít dvěma cestami. Jedna využívá toho, že se nukleosidy modifikují, čímž se buňkám nedaří je tak tak snadno „rozebrat“ a odstranit. Druhý způsob využívá navázání RNA molekul na nanočástice. Pokud se zvolí ten správný materiál (například vhodné lipidy), rovněž dojde ke stabilizaci RNA molekuly a navíc se tím ještě zvýší ochota buněk nechat si RNA proniknout přes membránu do svého nitra. Do třetice se dá nanočásticemi vylepšit i to, čemu se říká biologická dostupnost vkládané RNA. Tímto termínem se označuje, když  podvrženou informaci cytoplazmatický aparát ochotněji zpracovává a buňka produkuje požadovaného patogenního proteinu víc. Že se to odrazí na vlivu na  bílé krvinky a množství jimi  produkovaných protilátek, je zbytečné rozvádět.

Když se to vše pokusíme shrnout, tak v případě společnosti Moderna jde o navození imunity pomocí syntetické RNA vakcíny, kdy se hostitelské buňky přinutí k replikaci a translaci exogenní RNA kódující vakcinační antigen. Polopaticky řečeno, podle dodaného genetického kódu si tělo vyrobí kousek patogenu a proti němu si imunitní systém vyrobí protilátky. A až se setkáme s kovidem, nedáme mu šanci. Dál už šermovat termíny transfekce, amplifikace, translace, nebudeme a raději si povíme, jak daleko se s vakcínou už vědci dostali.

Schema fungování vakcíny připravované společností Moderna. Nejdůležitější je připravit syntetický kód (řetězec RNA), aby byl dostatečně stabilní a aby podle něj buňky svými ribozomy (uprostřed) ochotně produkovaly molekulu virového proteinu (vpravo). Musí jít o takovou lokalitu virového proteinu, která je pro patogen něčím důležitá a zároveň je vysoce imunogenní - burcuje imunitní aparát (bílé krvinky) k tvorbě protilátek stejně dobře, nebo ještě lépe, než když organismus napadnou skutečné živé viry. Kredit: Moderna Inc., CC BY-SA.
Schema fungování vakcíny připravované společností Moderna. Nejdůležitější je připravit syntetický kód (řetězec RNA), aby byl dostatečně stabilní a aby podle něj buňky svými ribozomy (uprostřed) ochotně produkovaly molekulu virového proteinu (vpravo). Musí jít o takovou lokalitu virového proteinu, která je pro patogen něčím důležitá a zároveň je vysoce imunogenní - burcuje imunitní aparát (bílé krvinky) k tvorbě protilátek stejně dobře, nebo ještě lépe, než když organismus napadnou skutečné živé viry. Kredit: Moderna Inc., CC BY-SA.


Publikované výsledky nasvědčují tomu, že kandidátní molekulou na vakcínu „mRNA-1273“  imunogenetici trefili do černého. Jednak proto, že látka je lidmi obecně dobře tolerována. A co je důležitější, zajišťuje to, co se od ní očekává – navozuje u pokusných osob tvorbu  virus neutralizačních protilátek. V nejnovějším čísle časopisu The New England Journal of Medicine vědci z Moderna, Inc. v Cambridge, Massachusetts a jejich kolegové z Národního institutu pro alergické a infekční choroby (NIAID) odbornou mluvou popsali, jak se jim syntetickou molekulu kódující antigen z glykoproteinu transmembránové kotvy a neporušeného štěpícího místa podařilo připravit. Laicky řečeno, injekcí RNA molekul navozují proces, který vyústí v tvorbu protilátek namířených na část proteinu, kterou má koronavirus na svých výčnělcích a jimiž se na lidské buňky přichycuje (proto si nemůže dovolit v něm moc experimentovat s mutacemi). Vyřazením této virové struktury protilátkou z něj dělá partikuli neschopnou lézt nám do buněk. A to je to, o co nám u vakcinace jde.

 

V publikaci se uvádí, že první účastník pokusu obdržel zobanec s experimentální vakcínou už 16. března a že pokusy vede Lisa A. Jacksonová z Kaiser Permanente Washington Health Research Institute v Seattlu. Krátce po prvním odvážlivci následovalo dalších 44 dobrovolníků ve věku 18 až 55 let. Dostali dvě intramuskulární injekce (druhou 28 dnů po té první). Zkoušelo se dávkování 25, 100 nebo 250 mikrogramů vakcíny. V dubnu probíhající pokusy rozšířily osoby starší 55 let a nyní je v pokusu již 120 osob. Vyhodnocena mohla být zatím ale jen věková skupina 18 až 55 let. Výsledky jsou následující:  Zhruba u poloviny osob vakcinace přivodila běžné vakcinační stavy, jako jsou únava, bolest hlavy, zimnice, nebo bolest v místě vpichu. Žádné závažné vedlejší účinky nebyly pozorovány. 
Nyní to nejdůležitější: Měření hladiny neutralizační aktivity navozené vakcínou (po druhé injekci) ukázaly, že dobrovolníkům v krvi začaly kolovat virus neutralizující protilátky. Jejich množství (charakterizované titrem) se pohybovalo nad průměrem pozorovaným v séru rekonvalescentů s potvrzenou chorobou COVID-19.


Proč se hovoří o úspěchu, když korelace ochrany před infekcí SARS-CoV-2 ještě nebyly u vakcíny stanoveny? Dovoluje to měření sérové ​​neutralizační aktivity, která je uznávaným  korelátem ochrany pro respirační viry, jako je chřipka, nebo respirační syncytiální virus. Neutralizační aktivita je obecně přijímána jako funkční biomarker humorální odpovědi in vivo. Podle imunologů vakcinovaným už COVID-19 nehrozí.  Druhá fáze klinického hodnocení mRNA-1273 začala na konci května a nyní již by měly být v běhu zkoušky účinnosti fáze 3. Ty se prakticky dělají už jen s cílem vyloučit nějaké případné vedlejší účinky.  Včera zveřejněné výsledky jsou natolik slibné, že z nich lze usoudit, že účinná vakcína, se objeví na trhu mnohem dříve, než se předpokládalo. 

Literatura

Lisa A. Jackson et al, An mRNA Vaccine against SARS-CoV-2—Preliminary Report, New England Journal of Medicine (2020). DOI: 10.1056/NEJMoa2022483

Datum: 16.07.2020
Tisk článku

Paralelní světy - Kaku Michio
 
 
cena původní: 499 Kč
cena: 419 Kč
Paralelní světy
Kaku Michio

Diskuze:

Podstata mechanizmu

jaroslav mácha,2020-07-18 00:13:27

Podstata mechanizmu Antibody-dependent enhancementu je jiná. Neutralizační protlátka spustí konformační změnu spike proteinu a umožní vstup do buňky přes IgGFc receptor podobně jako u HIV a Ebila virů. Článek vygooglujete pod PMID: 31826992

Odpovědět


Re: Podstata mechanizmu

Ste Panek,2020-07-18 06:11:59

Teorií na možnou úlohu ADE v případě covid-19 se objevuje celá řada, ale co je pro budoucí vakcinaci a léčbu podstatné, že ty nejnovější práce Váš pesimismus nepotvrzují. Mně se to jeví spíše naopak. Třeba výsledky Vanderbilt Vakcinačního centra a jejich zkušenosti s lidskými monoklonálními protilátkami cílenými na spike protein covidu (SARS-CoV-2). Třeba práce z minulého týdne v Nature Medicine pod níž je podepsán tuším že Zost.

Odpovědět


Re: Re: Podstata mechanizmu

jaroslav mácha,2020-07-18 11:21:25

Samozřejmě je běžný vstup covidu do buněk přes AC2. Jenže k ADE nedochází vždy a nezbývá, než čekat na výsledky imunizovaných dobrovolníků, jestli u nich bude k ADE docházet. V tom se mohou následky imunizace u různých vakcín lišit.

Odpovědět

Velkost virusu

Peter Somatz,2020-07-17 13:04:03

Sars cov 2 by mal mat priemer 0,12 mikronu, bezna ludska bunka 10-15 mikronov, cize na sirku bunky by malo zmestit min. 80 virusov. Na tomto obrazku z el. mikroskopu sa zmesti max. tak 20, skor 15. Nie su tam okrem umelych farieb aj umele velkosti?

Odpovědět


Re: Velkost virusu

Roman Sobotka,2020-07-17 18:24:32

Na tom snimku nejsou cele lidske bunky, ty by byly samozrejmne proti virovym casticim obri. Spise jsou to nejake vesikuly, ktere zustanou po rozpadu bunek behem apoptozy (blebbing).

https://en.wikipedia.org/wiki/Bleb_(cell_biology)

Virove castice mohou byt take trochu vetsi jako artefakt SEM, zalezi na pouzite metode kontrastovani.

Odpovědět

Vyznam noveho typu ockovaci latky

Petr Slachta,2020-07-17 09:25:23

Me prijde, ze tady ale nejde jenom o ockovani proti novemu koronaviru. Ale skoro jeste vice o novy, a velmi zajimavy, typ ockovaci latky. Otevira uplne nove moznosti a vypada zatim jako pomerne elegantni reseni.
Nicmene, me trosku zarazila zminka o te temer polovine ockovanych, kteri meli ty "klasicke" potize po ockovani (bolest hlavy a tak podobne). Je tohle fakt v pohode a uplne normalni? Cist si tohle nejaky antiwax aktivista, tak mu hned bude blikat cervena kontrolka :-)

Odpovědět

Bohužel výsledek neznamená úspěch

jaroslav mácha,2020-07-16 22:11:44

Bylo totiž pozorováno, že někdy protilátky pacienta usnadňují průnik viru do buněk. Výsledkeḿ byla pochopitelně těžší infekce a silně zvýšená úmrtnost. Zatím není známo, jestli se to může dít u virů ze skupiny koronavirů.

Odpovědět


Re: Bohužel výsledek neznamená úspěch

Josef Pazdera,2020-07-17 06:00:22

Název Vašeho diskusního příspěvku je krajně zavádějící. Tomu, na co poukazujete, se říká  Antibody-dependent enhancement (ADE). Týmu vyvíjejícímu protilátku o níž je tento článek, je efekt ADE dobře znám, a právě proto volili postup, který Vámi uváděné riziko eliminuje. Je pravdou, že jsou případy, kdy protilátky viru pomáhají k množení, ale pro méně obeznámené s taji imunologie je potřeba dodat, že to jsou specifické případy. V čem je Vámi podaná informace matoucí se pokusím laikům v krátkosti vysvětlit. Když je organismus napaden virovou infekcí, začne imunitní systém tvořit dva hlavní typy typy protilátek. Ty pro nás nejdůležitější jsou namířeny a blokují kritická místa. Takovými je molekulární aparát kterým se virus přichycuje a který mu dovoluje buňku atakovat. To jsou protilátky, které nám poskytují dlouhodobou odolnost. Pokud protilátka viru toto místo „zalepí“, nemá se virus čím „držet“ a není schopen vpravit svůj smrtonosný náklad, něčím co připomíná injekci, do buňky. Druhý typ protilátek je namířen proti „méně důležitým“ povrchovým strukturám viru. Tyto protilátky jsou určeny jako jakési vodítko úklidovým četám (například makrofágům). Říkají jim, že jde o něco cizího, co je třeba odstraňovat a zmíněné makrofágy to dělají pozřením.
Ten problém, který jste v diskusi nadhodil, se týká právě toho druhého typu protilátek a chtělo to čtenářům dovysvětlit, že pokud jsme imunní vůči nějakému viru koronaviru „X“, ale napadne nás později virus „Y“, který je v tom hlavním zcela odlišný (má jiný přichycovací mechanismus) a protilátky prvního typu nezaberou, potom ty druhé jsou takříkajíc na obtíž (pokud ten virus „Y“ je v povrchových markrech, proti nimž máme protilátky, stejný). Že ta zmíněná obtíž spočívá v tom, že sežrání viru makrofágem (na něhož ho nasměrovaly protilátky druhého typu), viru dovolí dostat se do buňky a množit se v něm. Teď k tomu podstatnému: V článku uvádím, že vakcína je připravena tak, aby zajistila tvorbu protilátek proti „... antigenu z glykoproteinu transmembránové kotvy “. Tedy jde o typ protilátek prvního typu. Při uvedené vakcinaci se netvoří protilátky druhého typu, a k jejichž neblahému efektu směřuje Vaše připomínka. Případ vakcíny  „mRNA-1273“, o níž referuji v článku, riziko ADE (protilátkami zprostředkovaný enhancement) eliminuje. To, co jste měl na mysli, by se mohlo týká spíše strategie imunizace inaktivovaným virem a tím i vakcíny plánované vyvíjet u nás. Ale i v takovém případě konstatování, že „výsledek neznamená úspěch“, je zavádějící a znevažující snahy všech, kteří na vakcínách pracují. I v případě té naší vakcíny by lepší formulace byla: „Výsledek by NEMUSEL znamenat úspěch“.

Odpovědět


Re: Re: Bohužel výsledek neznamená úspěch

Michal Lichvár,2020-07-17 16:04:31

konečne mi niekto bližšie objasnil, ako imunita funguje.

Každopádne, stále zostáva kacírska otázka. Veľké množstvo pacientov zomrelo na COVID-19 kvôli cytokinetickej búrke (cytokine storm https://www.nytimes.com/2020/04/01/health/coronavirus-cytokine-storm-immune-system.html).

Z toho čo ste písali, mi to prijde, že pacienti mohli mať druhý typ protilátok na podobný koronavírus, ale chýbal im prvý.

Vieme, že súčasný Sars-cov-2 koronavírus je podobný koronavírom u psov.

Takže ... čo by stálo zato skúmať: akí priebeh mal COVID-19 na ľudí podľa:
- vlastníctva psa
- očkovaniu voči chrípke, ktoré sa minimálne v prípade talianskej vakcíny kultivovalo na psích bunkách (a teda mohla byť kontaminovaná zbytkami, alebo kľudne aj živým vírom bežným u psa)

Odpovědět


Re: Re: Re: Bohužel výsledek neznamená úspěch

Michal Lichvár,2020-07-17 16:24:25

kultivácia chrípkovej vakcíny na bunkách psa: The vaccine is made without growing the influenza virus in chicken eggs, which is the way that flu shots were made for more than four decades. Instead, Flucelvax is grown in kidney cells from dogs. https://time.com/3548419/flu-shot-flucelvax/

Odpovědět


Re: Re: Bohužel výsledek neznamená úspěch

Jiri Bay,2020-07-19 10:06:12

Dobrý Den. Chtěl bych se, prosím, zeptat - jako lajk, bez jakékoliv ironie - co se ve vašem příkladě stane, pokud virus "X" taky spolkne makrofág. Je součástí úvahy, že ten se v makrofágu množit nemůže? Předem díky za odpověď.

Odpovědět


Re: Re: Re: Bohužel výsledek neznamená úspěch

Anna Fraňková,2020-07-19 12:35:10

Jednak už budou dost poškozené tím útokem na jejich „kotvu“. Ale i když se nějaké v makrofázích namnoží, není to pro organismus tak zlé nejde o velké počty a i ty pak mají problém se na ostatních buňkách uchytit (kvůli fungujícím protilátkám na jejich „kotvu“).

Odpovědět

šíře záběru

Jiří Gutman,2020-07-16 21:07:05

Dobrý večer, znamená to tedy, že by vakcína současně fungovala i proti chřipce? Ta sice není tak medializovaná, ale úspory v nemocnosti by nebyly malé a motivace k očkování by byla větší,

Odpovědět


Re: šíře záběru

Josef Pazdera,2020-07-16 21:55:18

Žel nikoliv, virus chřipky se vyznačuje jinými povrchovými markery a proteiny, protilátky proti specifickému antigenu na kovidu s chřipkovým virem tedy nic dělat nebudou :(

Odpovědět




Pro přispívání do diskuze musíte být přihlášeni




Tento web používá k poskytování služeb, personalizaci reklam a analýze návštěvnosti soubory cookie. Používáním tohoto webu s tím souhlasíte. Další informace