Ilustrační. Kredit: licence Pixabay (free).

Kdyby setkání s přírodními psychedeliky nezanechalo v příslušnících starověkých kultur hluboký dojem, jistě by se nestala mnoha tisíciletou součástí jejich rituálů, léčebných procedur a potěšení, jež bychom dnes nazvali rekreačním užitím. Třebaže zálibu původních obyvatel v halucinogenních substancích pozorovali již španělští conquistadoři, nepovažovali je za nic přínosného. Ba naopak, pohled na intoxikované je spíše děsil. Tradiční posvátné obřady pro ně ztělesňovaly symbol pohanství, a proto je zakázali.

Civilizovaný svět se o psychedelika z neurofarmakologického hlediska začal zajímat, až když organický chemik ze společnosti Sandoz Albert Hoffman v roce 1943 na vlastní kůži zažil, co s lidskými smysly dovede diethylamid kyseliny lysergové - první v laboratoři připravený zástupce z psychoaktivní skupiny látek. Protože během nástupu účinku Hoffman jel do svého domu v Basileji na kole, vešel okamžik objevu psychoaktivity LSD do dějin, jako “bicycle day”. Povědomí o něm upevňuje každoroční připomenutí jízdy na kole slavící se od roku 1985 na popud profesora z Northern Illinois University.

Nadějné léky očerněny

Potenciál LSD léčit duševní poruchy odborníci rozpoznali již hned na počátku pokusů s ním ve 40. letech. Minimálně od roku 1980 se vědělo o pozitivním vlivu při terapii deprese, úzkosti, alkoholismu a zneužívání jiných návykových látek. Zajímavé bylo zjištění, že mezi uvažovanými indikacemi figurovala i schizofrenie, jež se projevuje psychotickým stavem podobným tomu, jaký navozuje samo LSD. Problematikou léčebného užití se zabýval nebo ji sledoval každý, kdo v oboru něco znamenal. Vypadalo to, že psychedelika jsou vycházející hvězdou.

Lysohlávka kopinatá. Kredit: Arp, Wikimedia commons CC BY-SA 3.0

Slibný medicínský vzestup LSD v šedesátých letech zastavila souhra několika okolností včetně přísnějšího posuzování léků po tragedii s thalidomidem a vypršení patentu na LSD v roce 1963. Samozřejmě nejničivěji se na zmařené příležitosti podepsalo zlověstné schéma nedovolené výroby, distribuce a zneužívání. Zejména v komunitě členů kontrakultury. Tohle nemohlo uniknout politikům a médiím, kteří počali systematicky ničit reputaci psychedelikům. V té době zakořenil iracionální strach živený dezinformacemi. Stigmatizace došla tak daleko, že od nich dali ruce pryč vědci a dokonce je aktivně zatracovali. Zkázu dokonalo zařazení LSD do přílohy mezinárodní úmluvy o psychotropních látkách. Najednou se LSD ocitlo ve skupině těch nejnebezpečněji hodnocených sloučenin postrádajících lékařské využití. Tvrdé regulace bez ohledu na předešlé medicínské úspěchy kladly do cesty výzkumu četné překážky a odradily ty, co by rádi dál pokračovali. Výzkum sice jako takový zakázán nebyl, ale podmínky nastavené pro jeho provádění mu nepřály.

Druhá šance

Výzkum zpomalil, ale navzdory značnému omezení, neustal. Od devadesátých let, kdy vývoj opět zrychlil, pokračovalo bádání nad mechanismy, kterými psychedelika ovlivňují mozek a také nad možnostmi klinických aplikací. Nová generace vědců podrobila psychedelika revizi. Uvědomili si, že na smetiště dějin nepatří. Zodpovědné osoby a legislativce, přesto, že jejich přínos uznávají, zatím nepřimělo k tomu, aby v tom směru také konali. Například v roce 2018 psilocybin získal od FDA statut průlomové terapie na farmakorezistentní depresi a o rok později se rozšířil na “obyčejnou” depresi. Udělení statutu má velký význam, protože opravňuje ke zvýšené péči ze strany FDA při návrhu protokolu klinických zkoušek, přednostnímu hodnocení získaných dat a zrychlenému schvalovacímu procesu, což zkracuje dobu, kdy se lék dostane k lidem.

Porovnání struktury psilocybinu s nově připravenou psilocybinem inspirovanou molekulou, jež by mohla být lékem na depresi a nevyvolávat halucinace. Kredit: BKchem.

Je zbytečné zabývat se otázkou: Kde by teď byla psychofarmakologie, kdyby vědce nikdo neomezoval? Pochopitelně, že s jistotou nelze předvídat, co dobrého psychedelika přinesou. Podstatné je, že odpověď na onu otázku časem pravděpodobně dostaneme. Nebude to ale od velkých farmaceutických společností. Dlouho známé sloučeniny a přírodní látky nejdou svázat patenty, a to bude ten důvod, proč nehodlají do takového podniku investovat. Dosud uskutečněné klinické testy odpovídají rozsahem a architekturou fázi zkoušek jedna a dva. Uvedení na trh předchází ještě třetí fáze testování a ta je vzhledem k počtu zahrnutých pacientů, nejdražší. Takřka veškerý pokrok táhnou menší a tím pádem chudší hráči, kterým chybí ve vlastní kapse kapitál k dotažení vývoje do cíle. Tady by měly vlády vyplnit volný prostor a podpořit nadějné léky. Nejen bouráním bariér, ale i finančně, protože eliminace ekonomických dopadů vzrůstajícího výskytu duševních chorob je i v zájmu států.

Nic lepšího než halucinogeny neexistuje

Medicína psychedelika potřebuje jako sůl. Vývoj léků na duševní choroby zejména depresi se potýká poslední dobou s velkou mírou neúspěchu. Do testů zdánlivě velmi slibných preparátů, nalily farmaceutické firmy astronomickou hromadu peněz. Po četných selháních se mnohé stáhly, nebo jsou opatrnější. Experimentální léky s novým mechanismem působení, neobstály, a proto farmaceutické společnosti když už, tak sází na jistotu. Rozvíjejí staré principy, které současně vnášejí do polyfunkčních molekul. Tenhle přístup z nouze cnost, žádné zásadní výhody pacientům nepřináší. Nezaslouženě vzbuzuje větší očekávání, jen protože je novější. Od náhodného objevu prvního antidepresiva v padesátých letech, se zlepšila jen jejich bezpečnost na úkor účinnosti. Ostatní parametry zůstávají stejné. Pacienti čekají na plnou odpověď léčby dva měsíce a opravdu kompletní remisi zažije jen část z nich.

Lin Tian a David Olson. Vedoucí skupiny, kteří pomocí pozoruhodného biosenzoru psychLight2 odhalili nehalucinogenní antidepresivum AAZ-A-154. Kredit: UC Davis.

Oproti standardní terapii, psychedelika soustavně prokazují schopnost řešit stavy, které odolávají léčbě jiným způsobem. A navíc se úleva dostavuje okamžitě. Mimoto nevystavují organismus trvalé přítomnosti farmak. Léčba deprese nebo úzkosti zahrnuje každodení užití tabletky po dlouhé období u opakovaných relapsů dokonce užívání celoživotní. Jenže po jednom jediném psychedelickém sezení se navozená pozitivní změna může udržet až po dobu jednoho roku v méně optimistickém případě 6 měsíců. Takové kouzlo umí pouze psychedelika. I projev ketaminu vydrží v jednotkách týdnů a zabírá jen přibližně u poloviny farmakorezistentních pacientů. Byť ketamin vyvolává halucinace, od zde probíraných psychedelik se liší vazbou na jiné receptory v mozku. Ze skupiny zázračných rapidních antidepresiv to dotáhl nejdál. V roce 2019 byl ve Spojených státech schválen ve formě nosního spreje pro farmakorezistentní depresi.

Antidepresivní efekt bez zážitku

Navzdory přesvědčení o brzkém zařazení psychedelik do rutinní lékařské terapeutické palety, bude s nimi spojen vždy hendikep. Racionální náhled na ně jen tak nesmaže roky stigmatizace. Výzkum, schvalování a podávání psychedelik se bude vyznačovat úzkostlivou opatrností. Navíc vedení léčby klade větší nároky než vystavení předpisu do lékárny. Péče bude poskytována výlučně v určených ordinacích. Dobře vyškolený terapeut bude muset být přítomen celou dobu, aby dohlížel na osobu podstupující zážitek. Velká časová náročnost na personál bude nejspíš úzkým hrdlem láhve širšího užití. Také je nutné počítat s tím, že ne všem terapie „sedne“. U někoho s predispozicí aktivuje psychózu. Pro někoho se stane indukovaný zážitek příliš silný a zanechá nežádoucí změny v psychice. Dnes už se ví, že hodně ze jmenovaných rizik omezí příprava a prostředí v němž „sezení“ probíhá. Velkou roli zřejmě sehraje profilace a vyloučení pacientů, u nichž hrozí problémy. Všechny vyjmenovaná preventivní opatření kompenzují nevhodnou společnou vlastnost psychedelik měnit vědomí. Kéž by exzistovalo něco stejně dobrého, ale absolutně neškodného, co by přijaly i úřady a nekladly rozsáhlé požadavky.

Přání z říše fantazie přiblížili realitě zaměstnanci University of Maryland School of Medicine. Ti zkoušeli blokovat psychedelický efekt psilocybinu u myší a pak sledovali jejich chování. K vytěsnění psilocybinu ze zájmového receptoru vybrali látku zvanou ketanserin, klasifikovanou jako lék na vysoký krevní tlak. V medicíně ho velká kariéra nepotkala, zato pro vědecké použití je neocenitelný. K jeho bohaté farmakologii patří zakrytí receptoru 5-HT2A z podskupiny receptorů serotoninu, čímž spolehlivě předchází jeho aktivaci psilocybinem a manifestaci halucinací.

Porovnání struktury nehalucinogenního potencionálně zázračně léčivého tabernanthalogu s přírodní a toxikologicky nebezpečnou předlohou. Kredit: BKchem.

Protože myši nepřimějeme k vyplnění dotazníku určujícího stupeň deprese, volili vědci kompromis zvířecího modelu deprese na základě chování. Metod k odlišení šťastných a depresivních zvířat je hned několik. Zde si vybrali tu posuzující ztrátu potěšení. Testovali takzvané anhedonické reakce. Nejprve chronickým stresem samce po dobu 2-3 týdnů dohnali ke ztrátě radosti z odměny cukrovým roztokem a ztrátě preference moči myších samic. Poté zkoušeli obnovit zájem o odměnu injekcí psilocybinu a došli k závěru, že i po vyřazení receptoru 2A nastává po jediné dávce návrat chování do normy kontrolních objektů.

Tohle zjištění je velká věc. Proč jsou psychedelika zaháněči deprese nevíme, jen hádáme. Mnoho odborníků založilo své hypotézy na receptoru serotoninu 2A. Nyní máme důkaz, že buď s tím 2A nemá nic společného, nebo v tom není sám. Pochopitelně, že co funguje na myších, nemusí fungovat na lidech, jak se nejednou ukázalo i u antidepresiv. Pravdu odhalí klinická studie. Ohlášena byla před zveřejněním tohoto zjištění. Ti co za ní stojí, se teď ujistili, že se vydali po dobré stopě.

Nové absolutně nekonfliktní a bezpečné látky

Ketanserin předešlý postup nezbavil nevýhody manipulace s hlídanou látkou. Do praxe by lépe pronikl preparát, který by neobsahoval žádnou problematickou složku. Takový by si pacienti vyzvedávali v lékárně a zapíjeli v pohodlí domova. Lze vůbec najít psychedelické antidepresivum, které vlastně není psychedelické? Ano, když ulovíte správného zkresleného agonistu, jako to udělali kalifornští vědci z institucí California University of Science and Medicine a University of California, Davis

K pochopení jejich objevu čtenář potřebuje vědět něco o serotoninovém receptoru 2A. Obecně receptory slouží k přenosu signálu. Ligand se naváže na receptor, aktivuje ho a zapnutý receptor předá chemickou informaci z vnějšího prostředí do buňky. Zmíněný 5HT2A receptor je spřažen s G proteinem. Receptory tohoto typu nejdou chápat jako jednoduchý vypínač světla na zdi, u něhož vždy když ho stiskneme, rozsvítí světlo v dané místnosti. Receptor 2A zaujímá různá prostorová uspořádání podle toho, jaký ligand se na něho naváže. Každé uspořádání přitom aktivuje různé signální dráhy. Když zůstaneme u přirovnání k vypínači, tak to znamená, že to v jaké místnosti se rozsvítí, bude záležet na tom, čí ruka na vypínač zatlačí.

Představený princip připouští, aby různé látky po aktivaci stejného receptoru spustily odlišnou fyziologickou reakci včetně toho, že ligandy aktivující receptor A2 mohou nebo nemusí spustit psychedelický zážitek. Detekce vytoužených zkreslených agonistů je samozřejmě problematická a vědci v tomto případě k identifikaci zvolili pozoruhodný fluorescenční biosenzor psychLight2.

Použitá detekční metoda je opravdu vrcholové dílo současné vědy. Představte si následující. Genetická instrukce k sestavení fúzního proteinu složeného z receptoru, linkeru a proteinu pro zelenou fluorescenci je vložena pomocí transfekční metody do buněk ve vybrané oblasti mozku živé myši. V transfekované oblasti se dočasně začne tvořit umělý protein, který se zanoří do membrány. V lebce skrytý mozek kontroluje zavedený optický kabel. Světlovodivá vlákna přivádí budící a zároveň odvádí emisní světlo. Hle genetický biosenzor je na světě. Senzor v reálném čase s milisekundovou odezvou dokáže monitorovat vnitřní pochody v mozku. Fluorescence zviditelňuje dynamiku vyplavení serotoninu a jeho vychytání po splnění úkolu v nervovém přenosu. Záblesky světla jsou vidět, když myš dostane elektrický šok, má strach, učí se nebo dostane dávku halucinogenu.

Na experimentování s halucinogeny však takto komplexní detekční systém byl zbytečný. Zcela postačovalo “nakazit” genetickým senzorem tkáňové kultury. Vědci podrobným zkoumáním se známými aktivátory a kompetitivními blokátory receptoru 2A přišli na to, že jejich senzor rozlišuje jemné rozdíly v konformaci receptoru. Halucinogeny a nehalucinogeny poskytovaly rozdílné skóre vypočítané z výsledků v agonistickém a antagonistickém režimu. Například u LSD vycházelo skóre 23 a u lisuridu, který je chemicky téměř uplně stejný, ale nehalucinnogení skóre kleslo na zápornou hodnotu -42. Získané body relativně přesně kopírovaly účinnost halucinogenu. Vyzbrojeni odhalenou robustností vyvinutého nástroje vědci prohledali chemickou knihovnu, jestli objeví nějaké neznámé aktivátory 2A receptoru. Upoutala je látka s jedinečným profilem a kódovým označením AAH-A-154.

Kdo ví jestli očekávali, že zachytí nadějné antidepresivum. V každém případě AAH-A-154 otestovali na zvířecích modelech deprese. Již probíraný anhedonický test doplnili o test nuceného plavání. U obou zaregistrovali výsledky jako po podání halucinogenu. Tedy neprodlenou odpověď a dlouhotrvající účinek. Oficiálně se tak stala látka AAH-A-154 druhým v literatuře popsaným nehalucinogenním halucinogenem s antidepresivním efektem. Prvenství zaujímá tabernanthalog publikovaný minulý rok v časopise Nature. Vychází ze struktury ibogainu. K jeho výhodám kromě nehalucinogenity se počítá absence schopnosti iniciovat srdeční arytmie, které stojí za úmrtími během nekontrolované léčby závislosti na drogách.

Stěžejní přednost objevu spočívá v zachování aktivace A2 receptoru. Mohlo by to totiž zvýšit účinnost. Pokusy ve zkumavce ukazují, že blokace A2 receptoru ketanserinem zvrátila nárůst složitosti dendritických trnů stimulovaný pomocí AAH-A-154, což přece jenom naznačuje určitý význam 2A receptoru v potlačení deprese, protože toto posílení neurotrofních drah v nervové soustavě je společným prvkem úplně všech antidepresiv.

Závěr

Psychofarmakologie se pomalu ale jistě, výzkumem halucinogenů přibližuje k ovládnutí svatého grálu léčby deprese. Nově může pomýšlet, že se ji podaří řešit neřešitelné, aniž by vystavovala pacienty riziku z nepodařené seance s klasickými halucinogeny. Nové látky pravděpodobně dovolí vyvinout nekonfliktní léky vhodné pro první volbu farmakologické intervence, přičemž žádná druhá volba nebude zapotřebí.

Literatura

DOI: 10.1016/j.neuropharm.2018.02.018

DOI: 10.1021/acschemneuro.9b00493

DOI: 10.1016/j.jaclp.2020.12.012

DOI: 10.1073/pnas.2022489118

DOI: 10.1038 / s41586-020-3008-z

DOI: 10.1016/j.cell.2021.03.043

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04558294