„Budova zázraků“ - Salkův institut je nezávislý neziskový výzkumný ústav založený v roce 1960 Jonasem Salkem, autorem první bezpečně a účinné vakcíny proti obraně. Posláním institutu je řídit základní, kolaborativní a rizikový výzkum, který se zabývá nejnaléhavějšími problémy společnosti, včetně rakoviny, Alzheimerovy choroby a zranitelnosti zemědělství.

Proteomika, tedy věda o proteinech nacházejících se v živých organismech, dokáže mnohé. Tzv. mikroproteiny tvořené řetězcem o méně než 150 aminokyselinách, se jí však hledají špatně a pozornosti vědců tudíž dlouho unikaly. Také proto se jim někdy říká „temná hmota“ proteomu (tedy souboru všech proteinů nacházejících se v živém organismu).

Alan Saghatelian, biolog specializující se na genomiku a proteomiku. Citovám 18555x.   Kredit: Salkův institut pro biologické studie, La Jolla, CA.

Nyní si na mikroproteiny lidského mozku, konkrétně tzv. frontálního kortexu (kůry čelního laloku mozku), posvítili vědci vedení Alanem Saghatelianem ze Salk Institute for Biological Studies v kalifornské La Jolla.Výsledky téhle inventury zveřejnili ve vědeckém časopise Nature Aging.

Frontální kortex je sídlem vyšší duševní činnosti., a tak se Saghatelian a spol. zabývali nejen mozky nebožtíků, kteří zemřeli se zdravým mozkem, ale zajímala je i tkáň z mozku lidí, kteří trpěli Alzheimerovou chorobou.

V souvislosti s Alzheimerovou chorobou vědci zkoumají především tradiční proteiny, které mají přímý podíl na vzniku choroby – beta amyloid a tau-protein. Mikroproteiny stály dlouho stranou zájmu. A to se teď od základu mění.

Ve vzorcích lidské mozkové tkáně od osob s Alzheimerovou chorobou i bez ní bylo objeveno více než tisíc dosud přehlížených „mikroproteinů“. Desítky z těchto mikroproteinů vykazovaly změněnou expresi u osob s Alzheimerovou chorobou, což je zjištění, které by mohlo otevřít cestu k odhalení nových mechanismů stárnutí a neurodegenerace. Atlas mikroproteinů lidské frontální kůry u Alzheimerovy choroby v datech ZDE.  (Kredit: Foto: Zephyr/SPL, Nature).

Tisícovka nových proteinových „mrňousů“

Mikroproteiny často vznikají podle instrukcí částí genomu, kterým vědci nepřipisovali žádný význam. Jsou to často velmi krátké sekvence, jimž genetici nevěnovali pozornost. Na druhé straně však vznikají mikroproteiny i podle sekvencí „řádných“ genů, podle kterých se tvoří „řádné“ (tedy náležitě dlouhé) proteiny. Pátrání po takových „překrývajících se“ mikroproteinech je ještě komplikovanější, protože se při analýzách transkriptomu (souboru všech RNA) jejich RNA „překrývá“ s RNA pro standardní (dlouhý) protein.

Celkem vědci ze Saghatelianova týmu objevili 4 321 mikroproteinů, z nichž 3217 bylo doposud neznámých. Po důkladném prověření získaných dat vybrali Saghatelian a spol. 1 067 mikroproteinů, za jejichž identifikaci byli ochotni dát ruku do ohně. O funkcích těchto mikroproteinů toho však víme pramálo. Jejich odhalení přehráli Saghatelian a spol. na mezinárodní vědecké společenství tím, že databázi nově objevených mikroproteinů zveřejnili.

V pokročilém stadiu Alzheimerovy choroby je charakteristická tvorba amyloidu-beta (hnědý) ve formě plaků v mozkové kůře. Kredit: Nefron, licence CC BY-SA 3.0

Mikroproteiny a Alzheimer

Saghatelian se svým týmem prověřil mikroproteiny v 369 mozcích pacientů s Alzheimerovou chorobou a 111 mozcích zdravých lidí. Narazili přitom na 121 mikroproteinů, jejichž množství se u zdravých a nemocných mozků významně lišilo. Z těch věda už 99 znala, ale 22 bylo novinkou. Saghatelian a spol. sáhli po jednom jediném. Jeho molekulu tvoří řetězec 63 aminokyselin a v mozku lidí s Alzheimerovou chorobou jsou jeho hladiny dramaticky nižší než v mozcích zdravých lidí. Zajímavé je, že se mikroprotein vyrábí v neuronech mozku podle instrukcí genu, který jinak zajišťuje produkci velkého proteinu o 570 aminokyselinách. Zatímco protein plné délky se v mozku vůbec nevyskytuje, mikroproteinem jsou přímo nabité mitochondrie gliových buněk mozku. Není to náhoda, protože když vědci zabránili produkci mikroproteinu, nebyly mitochondrie s to čerpat dostatek kyslíku potřebného k produkci energie.

Všechny významné objevy obvykle staví před vědce více otázek, než kolik přinesly odpovědí. Platí to i pro mikroproteiny v mozku a jejich úlohu při vzniku Alzheimerovy choroby. Hodně jsme se toho dozvěděli jen proto, abychom si uvědomili, že mnohem více toho stále ještě nevíme.

Pramen: MILLER, Brendan, et al. A microprotein atlas of the human frontal cortex in Alzheimer’s disease. Nature Aging 6, 2026, 1979-1997.

Salkův institut – video. (Kredit. SI):