V nedávných diskusích na Facebooku, kam jsem se trochu omylem přimotal, na mě z jedné strany křičela aktivní až aktivistická publicistka „…..cesty skutečných vědců jsou lemované mrtvolami. Mámy od dětí mají turborakoviny, mladí kluci padají na fotbalových hřištích… Celou dobu je největší problém, že ti, co by měli něčemu rozumět, nerozumí vůbec ničemu…..” A pak z druhé strany známý tropický biolog: „..ta rovnováha rizik je prakticky vždy na straně plošného totálního absolutního opakovaného proočkování všech. Zní to jako kult? Možná, ale je to pravda… no ono totiž není všechno v životě půl na půl, někde jsou ta rizika jednoznačně jednostranná“ Oba jsou to vzdělaní lidé úspěšní ve svých oborech, oba skálopevně přesvědčení, že kdo nesdílí jejich víru, je buď zlý anebo tupec a s největší pravděpodobností obojí. Postoj k očkování zjevně vnímají jako znak příslušnosti k určité třídě, jako typ skupinové identity, a čímž je spojená nutkavá potřeba evangelizovat ztracené duše z druhého břehu. A přitom…

RotaShield®, živá perorální vakcína. Byla první vakcínou proti rotavirům. (Kredit: NIH).

Očkování není technologie, ale skupina technologií

Přitom očkování (vakcinace) není jedna technologie, ale skupina velmi rozmanitých technologií, které mají v podstatě společné jen to, že cílí na paměťovou složku imunitního systému. Jejich funkční složkou mohou být živé oslabené viry, inaktivované viry, toxoidy, purifikované proteiny s adjuvans či bez něj, polysacharid-proteinové konjugáty, virové vektory a mRNA v lipidové nanočástici. Farmakologicky, výrobně a toxikologicky jde o zcela odlišné produkty. A jako každá skupina léčivých přípravků i vakcíny selhávaly, selhávají a patrně budou selhávat i v budoucnu — a to ve dvou základních parametrech, jimiž jsou bezpečnost a účinnost.

K učebnicově známým případům selhání na straně bezpečnosti patří stažení rotavirové vakcíny RotaShield z trhu v USA přibližně po roce používání, protože zvyšovala u kojenců riziko střevní invaginace: relativní riziko se v prvních dvou týdnech po první dávce odhadovalo na 20 až 30 a atributivní riziko na jeden až dva nadpočetné případy na 10 000 vakcinovaných kojenců. Dalším případem je pandemická vakcína proti chřipce A(H1N1)pdm09 s adjuvans AS03 Pandemrix, která po roce 2009 vyvolala ve Finsku narkolepsii u dětí a dospívajících ve věku 4 až 19 let s relativním rizikem 12,7 (95% CI 6,1–30,8) a atributivním rizikem přibližně 1:16 000. Evropská léková agentura (EMA) v důsledku toho v červenci 2011 omezila použití vakcíny u osob pod 20 let, přičemž do té doby ji dostalo nejméně 30,8 milionu Evropanů

A pak tu máme případ, který krásně ilustruje nejednostrannost rizika na jediném přípravku. Vakcína proti horečce dengue (CYD-TDV) u dosud neinfikovaných dětí zvyšovala riziko hospitalizace pro virologicky potvrzenou dengue s hazard ratio 1,75 (95% CI 1,14–2,70); pro těžkou dengue byl odhad vyšší, ale s velmi širokým intervalem spolehlivosti (HR 2,44; 95% CI 0,47–12,56). U dětí, které dengue už prodělaly, přitom táž vakcína spolehlivě před těžkým průběhem nemoci chránila. Jeden a týž přípravek, opačné znaménko účinku, a rozhoduje o něm jediná okolnost — příslušnost ke konkrétní skupině. Světová zdravotnická organizace (WHO) i americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) proto zúžily doporučené využití výhradně na jedince s prokázanou předchozí infekcí. Tolik k rovnováze rizik prakticky vždy na straně plošného totálního absolutního opakovaného proočkování všech

Vakcína proti horečce dengue CYD-TDV. (Kredit: Kebijakan Kesehatan Indonesia).

Nulová tolerance k riziku může mít také fatální následky

Výčet příkladů selhání bezpečnosti vakcín je pouze ilustrativní, a je k němu třeba dodat, že taková selhání obvykle vyvolala nějakou reakci regulátora. V případě vakcíny RotaShield byl produkt stažen 15. října 1999 a Poradní výbor pro imunizační postupy (ACIP) Centra pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC) odvolal doporučení jejího používání 22. října, tedy přibližně tři měsíce po prvním potvrzeném signálu. Následující generace rotavirových vakcín se pak testovala v souborech o řád větších než vakcína RotaShield, 63 225 a 68 038 kojenců, s dohledovými okny 31 a 42 dní, což jsou kritické periody pro vznik invaginace. Když se pak rotavirové vakcíny vrátily na trh, ukázalo se, že ani nově použitá velikost skupin nebyla dostatečná. Aktivní surveillance FDA v systému PRISM konstatovala u nástupnické vakcíny RotaTeq ve dnech 1–7 po první dávce relativní riziko invaginace 9,1 (95% CI 2,2–39) s atributivním rizikem přibližně 1 případ na 100 000 dávek. FDA si na základě toho vynutila kontraindikaci (únor a červenec 2011) a později i doplnění kvantifikovaného odhadu do textu. FDA nepřistoupila k řešení motivovanému nulovou toleranci k riziku, což zdůvodnila tím, že samotné stažení RotaShieldu bylo v zemích, kde na rotaviry umíralo půl milionu dětí ročně, samo o sobě škodlivé. Kdyby se rozhodovalo podle pravidla „při jakémkoli signálu produkt stáhnout", stálo by to v absolutních číslech řádově víc životů než zmíněná invaginace. Kdyby se rozhodovalo podle pravidla „rovnováha je vždy na straně proočkování všech", umírala by na invaginaci část kojenců, kterou šlo z indikace vyloučit. Oba extrémní přístupy mohou vézt ke ztrátám na životech a jako optimální se tak jeví zúžení indikace, zpřesnění dohledového okna a kvantifikace rizika.

Vakcína proti chřipce Pandemrix. (Kredit: Tuuli Liekari / Yle).

Odpovědí na narkolepsii po vakcíně Pandemrix bylo v Evropě urychlení implementace farmakovigilančního balíčku, jehož základem je směrnice 2010/84/EU, a dále projekt IMI ADVANCE — celoevropský konsorciální projekt, jehož cílem bylo vytvořit a metodicky otestovat systém pro rychlé hodnocení přínosů a rizik již registrovaných vakcín. Z něj vyplývají požadavky na shromažďování a vyhodnocování dat po registraci, což by teoreticky mělo umožnit odhalit i velmi vzácné vedlejší účinky a reagovat na ně. Teoreticky. Postregistrační požadavky bývají plněny jen částečně a se zpožděním. U dengue zařadila WHO 7. září 2018 požadavek na individuální předvakcinační screening a FDA v květnu 2019 registrovala vakcínu s indikací omezenou na laboratorně potvrzenou předchozí infekci.

Ani vakcínám proti COVID-19 se logicky selhání v oblasti bezpečnosti nevyhnula. Do první skupiny patří selhání spojená s včasnou detekcí, kvantifikací a popisem závažných vedlejších účinků a do druhé pak selhání v oblasti metodik hodnocení rizik.

Vaxzevria: rychlá detekce problému a jen formální opatření

Vektorová vakcína Vaxzevria (dříve COVID-19 Vaccine AstraZeneca) dostala v Evropské unii podmíněnou registraci 29. ledna 2021 a už na zasedání 6.–9. dubna 2021 dospěl Výbor pro hodnocení rizik v rámci farmakovigilance (PRAC) k závěru, že kauzální vztah mezi vakcinací a velmi vzácnými případy trombózy provázené trombocytopenií je věrohodný. Podkladem bylo 62 případů trombózy mozkových venózních splavů a 24 případů trombózy útrobních žil u přibližně 25 milionů vakcinovaných v EU, Evropském hospodářském prostoru a Spojeném království, s datem sběru 22. března 2021; většina případů nastala do 14 dnů po podání a většina u žen do 60 let, bez identifikovatelných rizikových faktorů. Detekce kauzálního vztahu mezi aplikací konkrétní vakcíny a vznikem konkrétního vedlejšího účinku tedy proběhla během tří měsíců.

Lahvička s vakcínou proti COVID-19 od AstraZeneca. (Kredit: Arne Müseler, CC BY-SA

Přijatým opatřením však byla pouze změna v informacích o přípravku, kam byla trombocytopenie doplněna jako častý účinek (≥1/100 až <1/10) a trombóza s trombocytopenií jako velmi vzácný (<1/10 000); ke změně v doporučeném způsobu použití vakcíny nedošlo. Do 31. července 2021 bylo celosvětově hlášeno 1 503 případů tohoto typu vedlejších účinků při přibližně 592 milionech podaných dávek, přičemž 43 % z nich se týkalo mužů a věková ani genderová nerovnováha nebyla tak vyhraněná, jak se zdálo z dubnových dat. PRAC proto v září 2021 doporučil věty o „převážně ženách do 60 let" z informací o přípravku odstranit. Jinými slovy: první popis zasažené skupiny byl chybný a bylo třeba dalšího roku rok a půl k tomu, aby se opravil.

Registrace vakcíny Vaxzevria byla zrušena 27. března 2024 na žádost držitele, který přípravek trvale přestal uvádět na trh z komerčních důvodů, příslušné stanovisko EMA je z 27. března 2024, přičemž podmíněná registrace byla 31. října 2022 převedena na standardní. Někteří to považují za důkaz funkčnosti farmakovigilančního procesu, jiní za důkaz toho, že ho regulátor nebere dostatečně vážně, a jistě je to téma k diskusi. Rozhodně nejde o černobílou situaci, ale spíše o hledání rozumné pozice ve stupních šedi.

Dvě vakcíny téže technologie, trojnásobný rozdíl v riziku

A podobné je to také s případy myokarditid, na něž odkazuje emotivní obraz kluků padajících na fotbalových hřištích. Příčinná souvislost mezi zánětem srdečního svalu (myokarditida) či zánětem osrdečníku (perikarditida) a aplikací mRNA vakcín byla rozpoznána rychle. Ve Spojených státech referoval poradní sbor pro imunizaci (ACIP) 23. června 2021 o výskytu 62,8 případu myokarditidy na milion druhých dávek u chlapců ve věku 12 až 17 let. FDA dva dny poté nechala oba stavy doplnit do informací o přípravku obou tehdy používaných mRNA vakcín, tedy Comirnaty a Spikevax. Účinek i zasažená populace byly pojmenovány přesně, ale třetí položka triády, konkrétní výrobek, explicitně zmíněna nebyla: příbalové letáky obou přípravků tak obsahovaly totožná varování, přestože se liší výrobcem, dávkou mRNA i složením lipidových transportních nanočástic. Evropská léková agentura postupovala stejně: její Výbor pro hodnocení rizik (PRAC) v červenci 2021 nechal oba patologické stavy zapsat do informací o přípravku obou vakcín s frekvencí označenou jako „není známo“. Podkladem bylo 145 myokarditid a 138 perikarditid u přípravku Comirnaty při asi 177 milionech dávek a 19 a 19 případů u přípravku Spikevax při asi 20 milionech dávek, tedy u obou přibližně jeden případ myokarditidy na milion dávek. Shodu obou vakcín to ovšem nedokazuje — pasivní hlášení slučuje všechny věkové skupiny do jediného čísla, v němž rozdíl u mladých mužů zmizí. Rozlišit přípravky dokázala až registrová kohortová studie ze severských zemí zahrnující 23,1 milionu obyvatel. U mužů 16 až 24 let vycházel 28 dní po druhé dávce nadpočetný výskyt myokarditidy, tedy počet případů nad hodnotou očekávanou bez vakcinace, na necelých 6 případů na 100 000 vakcinovaných u přípravku Comirnaty a přibližně 18 u přípravku Spikevax; u osob do čtyřiceti let nebylo v celém souboru žádné úmrtí. Riziko se tedy mezi dvěma vakcínami téže technologie lišilo asi trojnásobně a týkalo se úzce vymezené skupiny.

mRNA vakcína Spikevax. (Kredit: MODERNA)

Aby bylo jasné, proti čemu se tato čísla poměřují: rozsáhlá anglická analýza, která sledovala myokarditidu po jednotlivých dávkách vakcín i po samotné infekci SARS-CoV-2, našla u většiny skupin vyšší riziko po infekci než po vakcinaci — s výjimkou právě mladých mužů po druhé dávce vakcíny Spikevax.

Americké CDC na severská data v březnu 2022 reagovalo prodloužením intervalu mezi dávkami na osm týdnů zejména u mužů 12 až 39 let — tedy, na rozdíl od případu vakcíny Vaxzevria, změnou ve způsobu použití, ne pouze změnou textu. Číselný odhad se přitom do informací o přípravku dostal teprve 25. června 2025, kdy jej FDA vyžádala a schválila: přibližně 8 případů na milion dávek u osob od 6 měsíců do 64 let a přibližně 27 na milion u mužů 12 až 24 let. Od prvního signálu k číslu v textu tak uplynuly čtyři roky. U myokarditidy tedy nešlo o selhání detekce, ale o selhání rozlišení: na otázku, u kterého přípravku a u koho je riziko jak velké, odpověděla akademická studie dřív než dokument, který na ni má odpovídat.

76 procent – ale koho z čeho

Aktualizace informací o přípravku z roku 2025 zmiňuje i údaj, který je nejčastěji dezinterpretován: u části pacientů přetrvávaly asi pět měsíců po vakcinaci odchylky na magnetické rezonanci srdce — místa, kde se kontrastní látka zdrží déle než ve zdravé svalovině a která se popisují jako jizvení. Metaanalýza 27 studií se 126 pacienty takový nález uvádí u 76 % z nich (95% CI 62–85 %), ale v téže práci u všech odezněly potíže, rozsah nálezu proti výchozímu stavu ustoupil a výkonnost levé komory se mírně zlepšila. Věta „tři čtvrtiny mají trvale poškozené srdce" je tedy záměnou obrazu na rezonanci za zdravotní stav pacienta. Co ten nález znamená pro dvacetiletého muže za dvacet let, ale nikdo neví, a proto FDA uložila držiteli registrace provedení dlouhodobé studie. Rozdíl mezi „nevíme" a „je to v pořádku" je přesně ten moment, kde se seriózní debata mění na zákopovou válku.

mRNA vakcína Comirnaty. (Kredit: Pfizer/BioNtech)

Otázky čekající na zodpovězení

Druhá skupina selhání mě jako toxikologa zajímá podstatně víc, protože se netýká toho, co se zjistilo, ale toho, co se zjistit nepodařilo, buď díky chybně rámovanému otázce, nebo kvůli nevhodnému způsobu hledání odpovědi a nebo kvůli otázce, kterou jsme se neobtěžovali si položit.

Zlatý grál, který vydržel jen několik měsíců

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná prospektivní studie — to je zlatý grál hodnocení účinnosti a bezpečnosti léčiv. Pokud je udělána správně a pokud vydrží dost dlouho. Peter Doshi upozornil v BMJ už v říjnu 2020, že jakmile bude na základě klíčové studie prohlášena studovaná mRNA vakcína proti COVID 19 za účinnou, dostanou tisíce dobrovolníků z placebové skupiny aktivní vakcínu, čímž skončí období randomizovaného sledování a zanikne možnost dál srovnávat nežádoucí účinky mezi vakcinovanou a placebovou skupinou. Americká FDA v téže době vydala nezávazné doporučení, aby zadavatelé placebové skupině vakcínu nabídli, sama však uvedla, že povolení k mimořádnému použití samo o sobě není důvodem k ukončení zaslepeného sledování; zaslepená výměna, která by randomizované srovnání zachovala, se probírala a nerealizovala a odslepení bylo účastníkům nabídnuto přibližně týden po vydání povolení k mimořádnému použití (Comirnaty 11. prosince 2020, Spikevax 18. prosince 2020). Důsledek je zjevný z popisu samotné šestiměsíční klíčové studie: v zaslepeném období dosáhlo šesti a více měsíců po druhé dávce jen 8 % vakcinovaných a 6 % osob z placebové skupiny, zatímco často citovaný údaj o 55 % s šestiměsíčním sledováním zahrnuje zaslepené a otevřené období dohromady. Bezpečnostní sledování bylo přitom plánováno na dva roky u původně vakcinovaných, ale jen na 18 měsíců od výměnné dávky u těch, kdo původně dostali placebo. Největší vakcinační randomizovaná studie v historii se tedy během několika měsíců zaslepeného sledování sama proměnila ve studii kohortovou a každá pozdější otázka - jak dlouho ochrana trvá, jaká jsou vzácná poškození, jak vypadá celková úmrtnost - je od té chvíle zodpověditelná pouze observačně.

Peter Doshi na tiskové konferenci Centra pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC). (Kredit: BMJ).

Poctivost velí dodat, že zvolený přístup byl prezentován jako důsledek etického konsensu, podle něhož nelze člověku v placebové skupině upírat přípravek s prokázanou účinností. Zároveň ale existovaly alternativy, které se nepoužily: místo srovnání s placebem lze randomizovat strategie, tedy třeba posilovací dávku nyní proti dávce odložené nebo roční proti dvouletému intervalu, případně zavádět vakcínu po celých skupinách obyvatel v randomizovaném pořadí. Takové postupy jsou etické i po registraci a dodávají tvrdé randomizované výsledky včetně úmrtnosti. Cenou za etiku byla trvalá ztráta dlouhodobé randomizované evidence, a právě to je legitimní kritizovat — dala se totiž zaplatit levněji.

Deset nanogramů jako limit pro něco jiného

Druhá dosud nezodpovězená otázka se týká zbytkové plazmidové DNA, tedy DNA z bakteriální matrice, na které se vyrábí předloha pro mRNA. Referenční hodnota, o niž se celá debata opírá, je 10 nanogramů této DNA na dávku. Tento limit byl stanoven pro biologika a bílkovinné vakcíny produkované v kontinuálních buněčných liniích, tedy pro DNA, která se do buňky dostává obtížně a náhodně. DNA zabalená v lipidové nanočástici, jejíž celou funkcí je nukleovou kyselinu do buňky aktivně dopravit, je z hlediska expozice jiná entita — a limit pro ni nikdo znovu neodvodil. Toxikologicky je problém ještě o něco komplikovanější. Nejde totiž jen o to, jaká hodnota limitu je správná, ale o to, že limit je vyjádřen ve špatné veličině: relevantní není hmotnost DNA v dávce, ale počet intaktních kopií, které se skutečně dostanou do buňky a k jádru. Hmotnost na dávku je podaná dávka, kdežto pro riziko je rozhodující dávka dostupná — a právě rozdíl mezi nimi je to, co lipidová nanočástice mění. Dokud se limit neformuluje v této veličině, budou se obě strany hádat o číslo, které měří něco jiného, než potřebují.

Receptor TL4. Je klíčovým aktivátorem vrozené imunitní odpovědi a hraje ústřední roli v boji proti bakteriálním infekcím. TLR4 je transmembránový protein o velikosti přibližně 95 kDa  (Kredit: Yookji  Wikipedia, CC BY-SA 3.0).

K tomu se přidává rozpor v měření. Práce, která odebrala 15 šarží z oficiálních repozitářů na Slovensku pod dohledem lékového úřadu a použila čtyři nezávislé metody, nenašla překročení limitu u žádné šarže, s nejvyšší průměrnou hodnotou kolem 8 ng na dávku. Kanadská práce z 32 vialek zakoupených v běžných lékárnách naopak u jedné z cílových sekvencí uvádí rozptyl 0,25 až 23,72 ng na dávku a asi dvojnásobné překročení limitu u dvou ze šesti šarží jednoho výrobce. Obě měří krátký úsek DNA a přepočítávají jej na ekvivalent celého plazmidu, takže výsledek silně závisí na volbě cílové sekvence — v kanadské práci se tři cíle z téže vialky rozcházejí o celý řád. Vedle toho jsou u této metodiky sporné i další body: rozlišení dvouvláknové DNA od celkových nukleových kyselin, chování qPCR na fragmentované DNA a vliv způsobu rozrušení nanočástice na výtěžek.

Poctivý závěr proto není ani „limit byl překročen“, ani „překročen nebyl“: neexistuje harmonizovaná metoda, neexistuje mezilaboratorní srovnání s referenčním materiálem a limit nebyl odvozen pro tuto formu expozice. To je regulační mezera, ne konspirace. A mezi tvrzením, že je v produktu přítomna promotorová sekvence viru SV40, a tvrzením o začlenění do lidského genomu a vzniku nádoru leží několik chybějících mezikroků, které americký regulátor označuje za zcela nepravděpodobné s odkazem na genotoxikologické studie s celou formulací — což ovšem není totéž jako přímá a dostatečně citlivá studie začlenění DNA u lidí.

Kontakt na autora zde. Kredit. UPCE.

Nosič, na který se nikdo nezeptal

Třetí nepoložená otázka je z mého pohledu nejzávažnější a týká se samotného nosiče. Obě pivotní studie použily jako placebo fyziologický roztok, takže v randomizovaném designu nelze u žádné reakce na vakcínu — od horečky a bolestivosti až po případné vzácnější imunitní komplikace — oddělit podíl lipidové částice od podílu bílkoviny, kterou vakcína nechává vyrobit. Přitom se ví, že prázdná částice není inertní. U myší vyvolává i bez mRNA výraznou zánětlivou odpověď s nahromaděním neutrofilů a se zvýšenou aktivitou zánětlivých genů v jaterní tkáni; v jiném modelu vede podání částice k reaktogenitě a k projevům nemocného chování, tedy ke sníženému příjmu potravy a úbytku hmotnosti, a to cestou receptoru TLR4 a molekuly MyD88. Souhrnně jsou tyto pro-inflamatorní vlastnosti lipidových nanočástic v literatuře popsány jako samostatný problém platformy, ne jako okrajový nález. Rozdíl je navíc dán konkrétním lipidem: částice s lipidem SM-102 vyvolávaly uvolňování zánětlivého signálu interleukinu 1β výrazně silněji než částice s lipidem MC3. A rozdíl je i mezi druhy — u lidských bílých krvinek dominuje interleukin 1β, u myší interleukin 1α, přičemž myš současně produkuje jeho přirozeného antagonistu (IL-1ra) v přibližně desetinásobném přebytku vůči IL-1α a ve stonásobném přebytku vůči IL-1β— myš tedy snášenlivost u člověka nepredikuje ani nahoru, ani dolů. Ostatně právě rozdíl mezi SM-102 a MC3 je nejlepší možná ilustrace teze o konkrétním přípravku: dvě formulace, které laik i mnohý odborník označí jednou nálepkou „mRNA vakcína", se v tomto parametru neshodují.

A teď to, co považuji za nejsilnější zjištění celé této části. Hledal jsem registrovanou studii u lidí, v níž by některá skupina dostávala prázdnou lipidovou nanočástici jako kontrolu k nosiči. V americkém, evropském ani starším evropském registru klinických studií jsem žádnou nenašel. Jediná studie, která prázdnou částici jako samostatný přípravek vůbec zmiňuje, je studie první fáze vakcíny proti HIV, kde ovšem slouží jako přídavná látka posilující imunitní odpověď, nikoli jako kontrola, a navíc byla stažena pro pozastavení ze strany FDA. Za pět let a miliardy podaných dávek tedy neexistuje ani jedna klinická studie, která by oddělila toxicitu nosiče od účinku antigenu. Prázdná nanočástice však není placebo, ale má vlastní zánětlivý potenciál. Skupina, které by byla aplikována, by byla vystavena expozici bez očekávaného přínosu; to představuje etický problém a nutně to znamená malé počty účastníků, a tedy nulovou schopnost odpovědět na jevy tak vzácné, jako je myokarditida. Realističtější cestou by bylo srovnávat formulace se stejnou účinnou složkou a odlišným lipidem. Chybějící kontrola nosiče tedy není dokladem toho, že by studie byly zfalšované, ale toho, že se položila otázka, zda je vakcína lepší než nic, a nepoložila se otázka, která ze součástí vakcíny je zodpovědná za příslušné vedlejší účinky. První otázka je regulační, druhá toxikologická — a protože se ptal regulátor, dostali jsme odpověď na první z nich.

A na závěr počítání mrtvých

Takže ti, co měli vědět, nevěděli? Inu podle mě často nevěděli včas všechno, co by v ideálním světě vědět měli a mohli. To není důvod zatratit očkování jako takové, ani proces schvalování vakcín a metodiku analýzy jejich rizik. Jako v případě každé technologie i v případě očkování máme lepší a horší výrobky a je dobré si mezi nimi vybírat. Proces posuzování rizik lze jistě vylepšovat a zefektivňovat — u zbytkové DNA harmonizovanou metodou, referenčním materiálem a limitem odvozeným pro danou formu expozice; u nosiče srovnáváním formulací s odlišným lipidem; u dlouhodobých otázek randomizací strategií po registraci; a v informacích o přípravku kvantifikací rizika rozlišenou podle výrobku, věku a pohlaví, ne jedním souhrnným číslem z pasivních hlášení.

Ale vždy je třeba mít na paměti, že ten, kdo zemře v důsledku vedlejších účinků vakcíny, protože má tu smůlu, že patří do extrémně citlivé skupiny, a bylo mu poskytnuto dobrodiní plošné vakcinace, je stejně mrtvý jako ten, kdo zemře kvůli nedostupnosti účinné léčby nebo kvůli jejímu odmítnutí. Kojenec s invaginací po RotaShieldu a kojenec, který zemřel na rotavirovou gastroenteritidu poté, co vakcínu stáhli i tam, kde by zachraňovala, jsou oba mrtví — a obě úmrtí způsobilo rozhodnutí, které se opíralo o příliš hrubou kategorii.

Proto je dobré vést diskusi tak, abychom dosáhli toho, že těch mrtvých bude skutečně co nejméně. A to podle mě znamená zejména opustit barikády kulturních válek a nepřemýšlet o očkování jako o jedné technologii, ale vždy diskutovat konkrétní účinek konkrétního přípravku na konkrétní skupinu.

Literatura

1. Murphy TV, Gargiullo PM, Massoudi MS, et al. Intussusception among infants given an oral rotavirus vaccine. N Engl J Med. 2001;344(8):564–572. doi: 10.1056/NEJM200102223440804. PMID: 11207352.

2. CENTERS FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION. RotaShield (rotavirus) vaccine and intussusception — historical information [online]. Dostupné z: https://archive.cdc.gov/www_cdc_gov/vaccines/vpd-vac/rotavirus/vac-rotashield-historical.htm

3. Nohynek H, Jokinen J, Partinen M, et al. AS03 adjuvanted AH1N1 vaccine associated with an abrupt increase in the incidence of childhood narcolepsy in Finland. PLoS One. 2012;7(3):e33536. doi: 10.1371/journal.pone.0033536. PMID: 22470453.

4. EUROPEAN MEDICINES AGENCY, 2011. European Medicines Agency recommends restricting use of Pandemrix. 21. července 2011. Dostupné z: https://www.ema.europa.eu/en/news/european-medicines-agency-recommends-restricting-use-pandemrix

5. Sridhar S, Luedtke A, Langevin E, et al. Effect of dengue serostatus on dengue vaccine safety and efficacy. N Engl J Med. 2018;379(4):327–340. doi: 10.1056/NEJMoa1800820. PMID: 29897841.

6. WORLD HEALTH ORGANIZATION, 2018. Dengue vaccine: WHO position paper – September 2018. Weekly Epidemiological Record. 93(36):457–476. Dostupné z: https://iris.who.int/server/api/core/bitstreams/2469aa74-f8aa-4f3c-b106-f07e0df59632/content

7. CENTERS FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION, 1999. Withdrawal of rotavirus vaccine recommendation. MMWR. 48(43):1007. Dostupné z: https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm4843a5.htm

8. Ruiz-Palacios GM, Pérez-Schael I, Velázquez FR, et al. Safety and efficacy of an attenuated vaccine against severe rotavirus gastroenteritis. N Engl J Med. 2006;354(1):11–22.

9. Vesikari T, Matson DO, Dennehy P, et al. Safety and efficacy of a pentavalent human–bovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine. N Engl J Med. 2006;354(1):23–33.

10. Yih WK, Lieu TA, Kulldorff M, et al. Intussusception risk after rotavirus vaccination in U.S. infants. N Engl J Med. 2014;370(6):503–512.

11. MINI-SENTINEL / FDA. Monitoring for intussusception after two rotavirus vaccines by the PRISM program [online]. Dostupné z: https://www.sentinelinitiative.org/sites/default/files/vaccines-blood-biologics/assessments/Mini-Sentinel_PRISM_Rotavirus-and-Intussusception-Report_0.pdf

12. Parashar UD, Orenstein WA. Editorial commentary: intussusception and rotavirus vaccination — balancing risk against benefit. Clin Infect Dis. 2013;57(10):1435–1437. doi: 10.1093/cid/cit532. PMID: 23964087.

13. Foster S. Rotavirus vaccine and intussusception. J Pediatr Pharmacol Ther. 2007;12(1):4–7. doi: 10.5863/1551-6776-12.1.4. PMID: 23055840.

14. Směrnice Evropského parlamentu a Rady 2010/84/EU ze dne 15. prosince 2010, kterou se mění směrnice 2001/83/ES o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků, pokud jde o farmakovigilanci. Dostupné z: https://eur-lex.europa.eu/eli/dir/2010/84/oj

15. IMI ADVANCE. Accelerated Development of VAccine beNefit-risk Collaboration in Europe — proof-of-concept benefit-risk protocol [online]. Dostupné z: https://catalogues.ema.europa.eu/sites/default/files/document_files/ADVANCE_POCI_BRprotocol.pdf

16. EUROPEAN MEDICINES AGENCY, 2021. COVID-19 vaccine safety update: VAXZEVRIA, 14. dubna 2021. Dostupné z: https://www.ema.europa.eu/en/documents/covid-19-vaccine-safety-update/covid-19-vaccine-safety-update-vaxzevria-previously-covid-19-vaccine-astrazeneca-14-april-2021_en.pdf

17. EUROPEAN MEDICINES AGENCY, 2021. COVID-19 vaccine safety update: VAXZEVRIA, 8. září 2021. Dostupné z: https://www.ema.europa.eu/en/documents/covid-19-vaccine-safety-update/covid-19-vaccine-safety-update-vaxzevria-previously-covid-19-vaccine-astrazeneca-8-september-2021_en.pdf

18. EUROPEAN MEDICINES AGENCY, 2024. Public statement: Vaxzevria — withdrawal of the marketing authorisation in the European Union. EMA/50717/2024, 27. března 2024. Dostupné z: https://www.ema.europa.eu/en/documents/public-statement/public-statement-vaxzevria-previously-covid-19-vaccine-astrazeneca-withdrawal-marketing-authorisation-european-union_en.pdf

19. CENTERS FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION, 2021. Use of mRNA COVID-19 vaccine after reports of myocarditis among vaccine recipients: update from the Advisory Committee on Immunization Practices, June 2021. MMWR. 70(27). Dostupné z: https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/70/wr/mm7027e2.htm

20. FOOD AND DRUG ADMINISTRATION. Coronavirus (COVID-19) update: June 25, 2021 — revisions to fact sheets to include warning about myocarditis and pericarditis [online, 2021].

21. EUROPEAN MEDICINES AGENCY, 2021. Comirnaty and Spikevax: possible link to very rare cases of myocarditis and pericarditis. Červenec 2021. Dostupné z: https://www.ema.europa.eu/en/news/comirnaty-spikevax-possible-link-very-rare-cases-myocarditis-pericarditis

22. Karlstad Ø, Hovi P, Husby A, et al. SARS-CoV-2 vaccination and myocarditis in a Nordic cohort study of 23 million residents. JAMA Cardiol. 2022;7(6):600–612. doi: 10.1001/jamacardio.2022.0583.

23. Patone M, Mei XW, Handunnetthi L, et al. Risk of myocarditis after sequential doses of COVID-19 vaccine and SARS-CoV-2 infection by age and sex. Circulation. 2022;146(10):743–754. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059970. PMID: 35993236.

24. CENTERS FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION, 2022. Interim recommendations for use of mRNA COVID-19 vaccines: extended interval between primary series doses. MMWR. 71(11). Dostupné z: https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/71/wr/mm7111a4.htm

25. FOOD AND DRUG ADMINISTRATION, 2025. mRNA COVID-19 vaccines: FDA safety communication — FDA approves required updated warning labeling regarding myocarditis and pericarditis. 25. června 2025. Dostupné z: https://www.fda.gov/safety/medical-product-safety-information/mrna-covid-19-vaccines-fda-safety-communication-fda-approves-required-updated-warning-labeling

26. Yasuhara J, Masuda K, Watanabe K, et al. Cardiac magnetic resonance findings at follow-up after COVID-19 mRNA vaccine-associated myopericarditis: systematic review and meta-analysis. PMID: 38000007. Dostupné z: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38000007/

27. Doshi P. Will covid-19 vaccines save lives? Current trials aren't designed to tell us. BMJ. 2020;371:m4037. doi: 10.1136/bmj.m4037. Dostupné z: https://www.bmj.com/content/371/bmj.m4037

28. Doshi P. Covid-19 vaccine trial protocols released. BMJ. 2020;371:m4058. doi: 10.1136/bmj.m4058. Dostupné z: https://www.bmj.com/content/371/bmj.m4058

1. FOOD AND DRUG ADMINISTRATION. Development and licensure of vaccines to prevent COVID-19 — guidance for industry. Dostupné z: https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/development-and-licensure-vaccines-prevent-covid-19

2. Thomas SJ, Moreira ED, Kitchin N, et al. Safety and efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine through 6 months. N Engl J Med. 2021;385:1761–1773. Dostupné z: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2110345

3. WORLD HEALTH ORGANIZATION. Recommendations for the evaluaion of animal cell cultures as substrates for the manufacture of biological medicinal products and for the characterization of cell banks. WHO Technical Report Series No. 978, Annex 3. Dostupné z: https://cdn.who.int/media/docs/default-source/biologicals/documents/trs_978_annex_3.pdf

4. Systematic analysis of COVID-19 mRNA vaccines using four orthogonal approaches demonstrates no excessive DNA impurities. npj Vaccines. 2025;10(1):259. doi: 10.1038/s41541-025-01304-9. Dostupné z: https://www.nature.com/articles/s41541-025-01304-9

5. Speicher DJ, et al. Quantification of residual DNA including SV40 promoter-enhancer sequences in Comirnaty and Spikevax vials. Autoimmunity. 2025. PMID: 40913499. Dostupné z: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/08916934.2025.2551517

6. FOOD AND DRUG ADMINISTRATION, 2023. Letter to the Florida Surgeon General on residual DNA and SV40 sequences in mRNA COVID-19 vaccines. 14. prosince 2023. Dostupné z: https://www.fda.gov/media/174875/download

7. Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et al. Efficacy and safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 vaccine. N Engl J Med. 2021;384:403–416. Dostupné z: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2035389

8. Ndeupen S, Qin Z, Jacobsen S, et al. The mRNA-LNP platform's lipid nanoparticle component used in preclinical vaccine studies is highly inflammatory. iScience. 2021. PMID: 34841223. Dostupné z: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34841223/

9. Lipid nanoparticles elicit reactogenicity and sickness behaviour in mice via TLR4 and MyD88. Dostupné z: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11916992/

10. Moghimi SM, Simberg D. Pro-inflammatory concerns with lipid nanoparticles. Mol Ther. 2022. Dostupné z: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9047613/

11. Tahtinen S, Tong AJ, Himmels P, et al. IL-1 and IL-1ra are key regulators of the inflammatory response to RNA vaccines. Nat Immunol. 2022. Dostupné z: https://www.nature.com/articles/s41590-022-01160-y

12. HVTN 309: phase 1 study of HIV immunogens with an empty lipid nanoparticle adjuvant (withdrawn — FDA clinical hold). ClinicalTrials.gov, NCT06267872. Dostupné z: https://clinicaltrials.gov/study/NCT06267872